第三章受体理论与药效学ppt课件.ppt

第三章药效学 P35 目标要求 掌握药物的基本作用 药物作用两重性 对症治疗 对因治疗 副作用 毒性反应 后遗效应 变态反应等 掌握药物的量效关系及主要术语 量反应 质反应 最小有效量 极量 半数有效量 半数致死量 效能 效价 治疗指数 安全范围 掌握受体 激动药 拮抗药的概念 熟悉受体的分类和特征 了解药物与受体作用的信号转导类型 重点难点 重点 药物的基本作用 药物量效关系 药物安全性评价指标 药物与受体作用 难点 受体药物反应动力学及作用于受体的药物分类 药物效应动力学 pharmacodynamics 简称药效学 是研究药物对机体的作用规律 即研究药物对机体产生的药理效应 机制及规律的科学 第一节药物的基本作用 药物作用 drugaction 是药物与机体大分子间的初始作用 是动因 药理效应 pharmacologicaleffect 是药物作用的结果 是药物作用引起机体生理 生化功能或形态发生变化 一般情况下 药物作用和药理效应没有必要作严格区分 两词常互相通用 1 药物作用的分类 药理作用 效应 在整体表现时常常很复杂 可以从不同角度来进行分类 局部作用 无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用 如Mg2SO4 局麻药 全身作用 药物吸收或直接注射进入血管 随血液循环分布到机体各组织器官而发挥的作用 吸收作用 系统作用 根据作用部位 对因治疗 etiologicaltreatment 治本对症治疗 symptomatictreatment 治标急者治其标 如小儿发热要先退热 缓者治其本 如肺结核发热 为午后低热 38度左右 面颊潮红等 则要对因治疗 给予抗结核治疗 但对因治疗不能忽视对症治疗 对一些严重危及患者生命的病症 如休克 心衰 惊厥等 要在对因治疗的同时采取有效的对症治疗 标本兼治 根据用药目的 根据作用产生的先后 直接作用指药物对其所接触的器官 细胞直接产生的作用间接作用是由于机体的整体性而通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用典型药物 地高辛 根据作用机制 调节功能 调整原有生理生化功能水平原有功能水平的提高 兴奋原有的机能活动减弱 抑制抗病原体及抗肿瘤补充不足 2 药物作用的特点 选择性二重性 选择性 selectivity 药物进入机体后 并不是对所有器官和组织都起同样的作用 而只是对某些器官或组织发生明显作用 而对其它器官或组织没有或几乎没有明显作用 药物作用的选择性 选择性是相对的 剂量越大 选择性越低 选择性高的药物 药理活性强 针对性强 选择性低的药物 作用范围广 应用时针对性不强 不良反应多 选择性与药物化学结构 机体组织结构 药物在体内的分布 药物与组织蛋白亲和力等因素有关 选择性高低不作为药物治疗选择的唯一考虑因素 药物作用的两重性 dualism 药物 drug 治疗作用 therapeuticaction 不良反应 adversereaction 与治疗无关 达到防治效果 药物即毒物 利弊并存 必须权衡 正确应用 是药三分毒 药物的不良反应有哪些呢 指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 产生的基础是药物的选择性低 作用范围广 当某一反应被用于治疗目的时 其他反应就成了副反应 副作用随着治疗目的而改变 大多程度轻微 可以预知 不可避免 副作用 sideeffect 用药剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应 较严重 药理作用的延伸 合理用药可避免 急性毒性反应 因剂量过大而立即发生的毒性 发生在用药过程中 多损害呼吸 循环及神经系统 如洋地黄过量引起的心律失常 慢性毒性反应 因长期使用逐渐发生的毒性 可发生在各个系统 多损害肝 肾 骨髓 内分泌等系统 如卡那霉素用药时间过长引起的肾脏损害 毒性反应 toxicreaction 致突变 药物使DNA分子中的碱基对排列发生改变 造成基因变异致癌 突变发生在体细胞 导致肿瘤形成致畸 突变发生在胚胎细胞 影响其发育 使之畸变 致突变 致癌 致畸合称三致反应 属慢性毒性反应 特殊的毒性反应 反应停 灾难 20世纪50年代末 科学家推出一种能在妊娠期防止孕妇精神紧张 消除恶心且有安眠作用的新药 反应停 酞胺哌啶酮 沙利度胺 变态反应 allergicreaction 指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应 药物本身10天代谢产物半抗原 机体蛋白结合 全抗原 机体致敏制剂中的杂质 常见于少数过敏体质病人 此类病人易在过敏原的刺激下产生特异性抗体反应的性质与药物原有效应无关 用药理拮抗剂解救无效 如青霉素引起的过敏性休克反应严重程度差异很大 反应的程度与药物的剂量和疗程无关 极小剂量就可发生 变态反应的特点 后遗效应 residualeffect 指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应 继发反应 secondaryreaction 是药物的治疗作用引起的不良后果 也称治疗矛盾 二重感染 Superinfection doubleinfection 又称 菌群失调症 又称重复感染 是指长期使用广谱抗生素 可使敏感菌群受到抑制 而一些不敏感菌 如真菌等 乘机生长繁殖 产生新的感染的现象 使用广谱抗生素时较易发生的二重感染有 难辨梭状芽胞杆菌肠炎 霉菌性肠炎 口腔霉菌感染 白色念珠菌阴道炎等 鹅口疮 白色念珠菌导致 特异质反应 idiosyncrasy 少数特异体质患者对某些药物的反应特别敏感 是由于先天遗传异常所致的反应 反应性质可能与常人不同 但与药物固有的药理作用基本一致 反应严重程度与剂量成正比 如氯霉素可造成血液系统的损害 有些人只服用了2片氯霉素就造成了再障 撤药反应 withdrawalreaction 长期用药后突然停药出现原有疾病加重 也称停药反应或回跃反应 如长期服用可乐定降血压 停药次日血压明显回升 依赖性 dependence 指长期用药后患者对药物产生主观和客观上需要连续用药的现象 精神性依赖 psychicdependence 躯体性依赖 physicaldependence 注意区别 1 继发反应与副作用2 特异质反应与变态反应3 后遗效应与撤药反应 第二节药物的量效关系 P49 1 构效关系 是指药物的结构与药物效应或毒性之间的关系 狭义的构效关系研究的对象是药物 广义的构效关系研究的对象则是一切具有生理活性的化学物质 包括药物 农药 化学毒剂等 特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系 光学活性不同 奎宁 左旋体抗疟疾作用右旋体称为奎尼丁 有抗心律失常的作用 S构象是R构象作用的28倍 量效关系 dose effectrelationship 在一定范围内 药物剂量的大小与药物效应的强弱呈正比 2 量效关系 P53 2 1剂量 无效量阈剂量 最小有效量 治疗量 常用量 极量 最大有效量 最小中毒量和中毒量最小致死量和致死量 2 2量反应及其量效曲线 量反应 gradedresponse 药理效应的强弱呈连续增减的变化 以具体数量或最大反应百分率表示 如心率 血压 排钠量等 研究对象是单一的生物单位 以药物的剂量或者浓度为横坐标 以效应大小为纵坐标作图 可获得直方双曲线 如将药物浓度改用对数值作图呈典型的对称S形曲线 A B 量反应量效曲线 dose effectcurve 规律 A药物必须达到一定的剂量 阈剂量 才能产生效应 B在一定范围内 剂量增加 效应也增加 C效应的增加有一定的极限 这个极限称为最大效应 Emax 达到最大效应后 剂量再增加 效应不再增加 D曲线的对称点在反应率为50 处 此处曲线斜率最大 对剂量的变化反应最灵敏 即剂量微小的变化引起疗效较大的变化 能引起50 最大效应的浓度或剂量称半最大效应浓度或剂量 EC50 重要概念 效能 efficacy 药物产生的最大效应 此时已达最大有效量 若再增加剂量 效应不再增加 效价 强度 potency 药物达到一定效应时所需的剂量或浓度 药物产生相同效应时 其中所需剂量越小的药物 其效价强度越大 用于比较两种或两种以上药物产生相同效应时所需剂量的差别 药物的效能与效价含意完全不同 就临床而言 效价高的的药用量小 而效能高的药作用强 一般来说 药物效能高比效价高更有实际意义 不区分最大效能与效价 只讲某药比另一药强多少倍是容易被误解的 量效变化速度 以曲线的斜率 slope 表示 S型量效曲线的不同部位斜率不同 中段最大 斜率大 说明剂量稍有变化 效应就有明显变化 曲线中段斜率较陡的提示药效较剧烈 较平坦的提示药效较温和 差异 variability 可从两个方向观察 纵向表示给相同剂量时产生不同效应 横向表示产生同一效应需要不同剂量 此值通常表示个体差异 individualvariability 变异性 variability 最大效应 maximumeffect 药物浓度 对数 效应强度 质反应 quantalresponseorall or noneresponse 药理效应不是随着药物剂量或者浓度的增减呈连续性量的变化 而表现为反应性质的变化 只能用全或无 阳性或阴性表示 如死亡与生存 抽搐与不抽搐等研究对象必须为一个群体 2 3质反应及其量效曲线 质反应量效曲线 频数分布曲线 按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到的常态分布曲线 累加量效曲线 按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图 得到的S形量效曲线 半数有效量 ED50 产生50 阳性反应的剂量 反映药物的作用强度 半数致死量 LD50 引起50 动物死亡的剂量 是药物毒性大小的指标 LD50越小 毒性越大 治疗指数 therapeuticindex TI LD50 TD50 与ED50的比值 此值越大 越安全 一般要求药物TI值不小于3 安全范围 5 致死量 LD5 与95 有效量 ED95 之间的距离 该距离越远 药物的安全范围越大 第三节药物的作用机制 P37 受体机制非受体机制 药物作用的受体理论 Langley1878提出receptor受体 receptor 细胞膜或细胞内 能识别 结合特异性配体 如药物 激素 神经递质 并产生特定生物效应的大分子物质 大多数是糖蛋白或脂蛋白 受点 receptorsite 受体由一个或数个亚基构成 其分子上只有某些活性基团能识别 结合配体 这些结合点为受点 内源性配体 Receptor 药物 配体 ligand 能与受体特异性结合的物质 也称为第一信使 包括内源性配体 如神经递质 激素 自体活性物质 和外源性配体 化学结构与内源性配体相似的药物 受体的特性 特异性 受体能准确识别并与其相适应的药物结合 从而产生特定的生理效应 特异性是相对的 敏感性 高亲和力 很低浓度就能激活受体 引起生物效应 这一高度生理活性是由于药物与受体结合后 激活细胞内一系列生物化学反应 即生物放大系统 第二信使cAMP的形成 细胞内酶的逐级激活或抑制 引起强大的生物效应 饱和性 可与内源性活性物质或药物结合的受体称为有效受体 有效受体的数量有限 可达饱和 产生最大效应 再增加药物浓度 不可能有更多的受体被结合 效应也就不再增加 可逆性 药物 受体复合物可解离 解离出来的仍是药物原形 受体的类型 按所在部位细胞膜受体细胞浆受体细胞核受体按受体蛋白结构 信息转导方式 效应性质离子通道受体酪氨酸激酶偶联受体G蛋白偶联受体核激素受体 药物与受体结合 药物和特异性受体结合方式 1 离子键 ionicbonds 2 氢键 hydrogenbonds 3 范德华力 VanderWaalsforces 4 共价键 covalentbonds 结合牢固 药物与受体结合发挥作用所需条件 亲和力 affinity 药物与受体结合的能力 即决定药物作用的强度 即效价 效应力 efficacy 也称内在活性 是药物与受体结合后 激活受体产生特异药理效应的能力 决定药物作用的最大效应 即效能 D与R作用必须具备 亲和力 affinity 内在活性 intrinsicactivity 生物效应 决定 决定 作用强度 效价 最大效应 效能 受体机制药物分类 激动药 与受体有较强的亲和力 又有较强的内在活性的药物 与受体结合能产生该受体的兴奋效应 拮抗药 阻断药 与受体的亲和力较强 但无内在活性 与受体结合不产生该受体的兴奋效应 但却占据受体阻断激动药与受体的结合 从而对抗激动药的作用 部分激动药 同受体有较强的亲和力 但内在活性弱 单独应用时仅产生较弱的效应 与激动药同用时 由于占据受体使激动药不能与受体充分结合 部分阻断了激动药的作用 部分激动药具有激动药与拮抗药两重性 拮抗剂 竞争性拮抗药 能与激动药相互竞争同一受体 且与受体的结合是可逆反应 故拮抗作用是可逆的 即增加激动药的剂量可以逆转拮抗药的作用 非竞争性拮抗药 与受体的结合非常牢固 分解很慢或不可逆转 使能与药物结合的受体数量减少 从而妨碍激动药与受体结合 并拮抗激动药的作用 受体调节 P41 受体脱敏 receptordesensitization 是指在长期使用一种激动剂之后 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 也称为下调 down regulation 受体增敏 receptorhypersensitization 是与受体脱敏相反的一种现象 可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成 也称为上调up regulation 同种调节和异种调节 瘦素抵抗 肥胖的产生 肥胖症中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻 这就是瘦素抵抗 LeptinResistance 瘦素 Leptin LP 是一种由脂肪组织分泌的激素 进入血液循环后会参与糖 脂肪及能量代谢的调节 促使机体减少摄食 增加能量释放 抑制脂肪细胞的合成 进而使体重减轻 药物 受体作用学说