解热镇痛药

第二十章解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,目的要求：,掌握：解热镇痛药抗炎药的共性。阿司匹林的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应。苯胺类的药理作用、临床应用、不良反应。熟悉：解热镇痛抗炎药的分类；非选择性环氧酶抑制药与选择性环氧酶-2抑制药在药效学上的相似性和差异性。了解：其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和不良反应。,第一节 概 述,解热镇痛抗炎药 （ Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）非甾体抗炎药（non-steroidal anti- inflammatory drugs,NSAIDs）共同的作用基础 抑制前列腺素合成 （prostaglandins,PGs）作用机制：抑制环氧酶 （cyclo-oxygenase，COX）,1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“水杨苷”1838年：从水杨苷制成水杨酸1860年：用酚合成水杨酸1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,解热镇痛药发展史,20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世。近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selectiveinhibitorsofcyclooxygenase-2，COX-2抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,解热镇痛药发展史,（结构型）,（诱导型）,COX-3（见后）,COX-3：（ 固有表达模式）,是COX-1的遗传变异 与COX-2和COX-1不同，COX-3不产生致炎性PGs，而产生抗炎性PGs，在痛疼中扮演重要角色,有抑制炎症的特殊作用 发现它在人体心脏和大脑中的表达水平最高,（COX）,共同的药理作用与机制,1.解热作用：降低发热病人体温2.镇痛作用：中等3.抗炎和抗风湿作用4.其他：（新进展）抗BPC聚集抗肿瘤：预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等,抑制PGs产生；激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖及抗新生血管形成等。,半胱氨酸蛋白酶,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,人类的水分由机体蒸发，除发汗外，还可以由皮肤和呼吸道粘膜进行，后两者称为不感蒸发。,一、解热作用,外热原,病原体,内毒素,组织损伤,中性粒细胞或其它细胞,内热原,下丘脑视前区,前列腺素PG,体温调节中枢,（IL-1、IFN）,冷敏NC敏感性,热敏NC敏感性,散热,产热,发 热,发 热 机 制：,解热作用机理,氯丙嗪与乙酰水杨酸降温作用比较,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PGs 解热镇痛药 （PGE1、PGE2、PGF2） 感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,致痛,（）,镇痛作用机制,二、镇痛作用,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,抗炎作用机制,三、抗炎作用,常见不良反应,1胃肠道反应：最常见 p.o直接刺激胃肠黏膜、刺激CTZ 抑制胃COX-1胃粘膜血流粘膜局部缺血坏死 PGs（主为PGE2）合成 胃黏膜屏障的防御保护功能2皮肤反应：是第二大常见不良反应 少数患者可出现为荨麻疹和剥脱性皮炎、光敏等皮肤黏膜过敏反应，罕见过敏性休克和“aspirin性哮喘”。哮喘的发生与PGE合成有关。,PGE2抑制胃酸分泌，对胃肠黏膜有保护作用,PGE对“支平”有松弛作用,并能对抗组胺所致的“支平”收缩。COX的抑制使脂氧酶活性相对AA生成的LTs等代谢产物。,（COX）,3肾损害：,PGE2、PGI2合成肾血管收缩、肾血流、肾小球滤过率缺血性肾损害，水钠潴留和高血钾。长期用药“镇痛药性肾病” 慢性肾病和肾乳头坏死。临床常见的表现为慢性肾功衰、高血压和贫血。如苯胺类4肝损伤：发生率较低,5. 心血管系统反应：老年人应加注意,选择性 COX-2抑制药的胃肠反应明显减少，但长期大量应用可引起心血管反应，如心律不齐，Bp，心悸等本类药使PGs合成及抗利尿和缩血管作用，对血压影响较大 Bp影响受体阻断药的作用，可能是下调基础血浆肾素活性而影响其作用,6血液系统反应：凝血障碍,本类药几乎都可以抑制BPC聚集， 延长出血时间， aspirin可致不可逆反应。如再障、粒细胞缺乏等，机制未明，可能是变态反应7. 其他不良反应： 本类药都有CNS反应 为了降低本类药的不良反应，临床采取多种措施：如aspirin的衍生物NO-aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，胃肠反应明显减少,有望成为抗风湿、类风湿的理想药,第二节,非选择性环氧合酶抑制药,阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid,体内过程：p.o吸收迅速被酯酶水解为水杨酸，肝对水杨酸的代谢能力有限小剂量 一级动力学消除 , t1/22-3h大剂量 零级动力学消除, t1/215-30h尿液pH值可影响水杨酸的排泄速度,药理作用及临床应用,1.解热、镇痛：治疗量2.抗炎、抗风湿：大剂量3.影响BPC功能： 1）小剂量抗BPC聚集、抗血栓形成 2）高浓度可促进血栓形成 3）小剂量治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。,其能与COX活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应酶失活抑制AA的代谢减少BPC中TXA2的产生,高浓度,低浓度,（COX）,膜磷脂,PLA2,花生四烯酸,大剂量抑制血管壁内的COX,TXA2,PGI2,扩张血管 抑制血小板聚集,收缩血管促进血小板聚集,小剂量抑制血小板内的抑制COX,COX在不同组织中对阿斯匹林敏感性不同血小板内的COX对阿司匹林更为敏感,aspirin,aspirin,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,4.其它：,儿科用于治疗皮肤粘膜 淋巴结综合征（川崎病） 本品可抗炎、抗BPC聚集、退热等降低结肠癌风险（长期规律服用）胆道蛔虫症,以全身血管炎性病变为主的急性发热性出疹性小儿疾病，可致严重的心血管病变。目前认为是免疫介导的血管炎。,预防和延缓阿尔茨海默病（新进展）,可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。流行病学的研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆症恶化，这是因为阿司匹林具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用。,32,32,19:10,阿司匹林研究进展,老年性痴呆 糖尿病性心脏病 冠心病发作 预防消化系统癌症 预防抗生素所致的听力损害,不良反应,1.胃肠道反应： p.c服药、同服抗酸药可减轻2.凝血障碍：Vit.K防治3.水杨酸反应： 抢救措施：1）停药 2）静滴NaHCO3,4.过敏反应： “阿司匹林性哮喘”,机制：与其抑制PG合成有关,而不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应。因PG合成受阻，而由AA生成的LTs等代谢产物内源性支气管收缩物质占优势支气管痉挛，诱发哮喘。治疗：用肾上腺素治疗无效 用抗组胺药和糖皮质激素治疗,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome):,表现：肝衰、脑病病毒感染伴发热的儿童或青少年不宜用。6.对肾脏的影响：机制未明 水肿、间质性肾炎、肾病综合症、肾衰等,苯 胺 类,非那西丁（phenacetin）对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚，paracetamol，扑热息痛）作用：解热、镇痛作用较强 抗炎、抗风湿作用很弱应用：感冒发热、神经肌肉痛 及对阿司匹林不能耐受或过敏患者不良反应：过敏反应、肾毒性、肝毒性,近年新发现,扑热息痛（ paracetamol ）作用于CNS，抑制CNS产生的COX-3，外周作用不明显 其对COX-3的抑制作用明显强于COX-1和COX-2，但COX-3似乎并不是其唯一的靶目标治疗量的paracetamol在达到Css（100mmol/L）时，只有COX-3受到抑制。因此，中枢和脊髓的COX-3受到抑制，可能是长期以来人们寻找的paracetamol的作用机制,39,19:10,常用解热镇痛抗炎药比较（1）,吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone，布他酮）羟布宗（oxyphenbutazone，羟基保泰松）作用： 抗炎、抗风湿作用强而解热镇痛作用弱应用： 风湿及类风湿关节炎，强直性脊柱炎,其它有机酸类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用：抗炎作用较阿司匹林强10-40倍，对炎性疼痛有明显镇痛效果应用： 1.急性风湿及类风湿关节炎 2.强直性、急性痛风性、骨关节炎 3.恶性肿瘤所致发热及其它难以控制 的发热,常用解热镇痛抗炎药比较（2）,布洛芬（brufen，ibuprofen,异丁苯丙酸）,作用：具有解热、镇痛、抗风湿作用应用： 治疗风湿性及类风湿性关节炎,疗效低于阿斯匹林但胃肠道反应较轻 布洛芬缓释胶囊芬必得,吡罗昔康 (piroxicam，炎痛喜康 ),抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点：血浆半衰期长、用药量小 。美洛昔康（meloxicam） 选择性抑制COX-2活性 COX-1 10倍,第三节,选择性环氧合酶-2的特异性抑制药,由于环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂对BPC没有作用，所以不能替代阿司匹林来预防心血管疾病。,塞来昔布（celecoxib，西乐葆）,1998年12月美国FDA批准正式上市2001年1月SFDA批准，正式在中国上市 高度选择性COX-2抑制剂 用于类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）的急慢性治疗等不良反应发生率低（ 100200 mg bid 共12周， 溃疡发生率4%6%、萘普生为26）,SFDA：中国国家食品药品监督管理局,注意事项：,在决定使用塞来昔布前，应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险。长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。NSAIDs，包括塞来昔布可引起严重的可能致命的胃肠道事件，包括胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。为使患者发生胃肠道或心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。,罗非昔布（Rofecoxib，万络 ）,病人中发生确定的心血管事件（如