利尿药

Diuretics and Dehydrants(利尿药和脱水药),药学院药理学系 陈小平,Email: ,Definition:作用于肾脏，增加水和电解质排泄，使尿量增加的药物。,Actions:,增加尿量；改变血液和尿液的离子成分和pH值 。,Diuretics,利尿药的分类,1. 高效能利尿药 (high efficacy diuretics): 作用于髓袢升枝粗段皮质部和髓质部，如呋塞米 （furosemide）。2. 中效能利尿药 (moderate efficacy diuretics): 作用于髓袢升枝粗段皮质部和远曲小管近端，如噻嗪类利尿药（thiazides）。3. 低效能利尿药 (low efficacy diuretics): 作用于远曲小管远端、集合管和近曲小管，如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利和乙酰唑胺。,Factors determine urine formation,肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收与分泌,Primary urine,来源: 血液成分经肾小球滤过形成，180L/day；成分: 葡萄糖、碳酸氢钠、氨基酸、其他有机溶质、电解质（Na+，K+和Cl-）及其他低分子量物质。Free of protein and blood cells,第一节 利尿药作用的生理基础,肾单位的功能分区,利尿药作用于肾单位不同部位发挥利尿作用 !,(髓袢),Structure and function of nephron,近曲小管,部位: 肾皮质功能: 重吸收几乎所有糖和其他有机物质，氨基酸，85% NaHCO3, 40% NaCl, 60% H2O；有机酸分泌系统: 参与尿酸、利尿药及抗生素等的分泌。,BicarbonateReabsorption,Cl-base Exchanger,CA,HCO3- + H+,H+ + HCO3-,H2CO3,+,H2O + CO2,CO2 + H2O,H2CO3,CA,Cl-,Base-,管腔,间质,Na+,K+,Na+,Na+/H+ Exchanger,HCO3-,CO2,髓袢降支细段,部位: 肾髓质，髓质间隙高渗功能: 水高度通透，水分子通过水通道或水孔蛋白（aquaporin, AQP）被动重吸收。,Aquaporin (AQP),水分子通过的特异性通道;广泛分布：肾、肺、支气管、汗腺和生殖系统等；在近曲小管和髓袢降支细段介导水重吸收，参与尿液的浓缩与稀释过程；缺乏可致肾性尿崩症。,髓袢升支粗段,部位: 髓质部和皮质部特点: 水不通透功能: 重吸收 35% NaCl，稀释小管液，形成髓质高肾，尿液被浓缩。,远曲小管,重吸收10% NaCl；Ca2+通过管腔膜上的钙通道和基侧膜上的Na+-Ca2+交换体进入髓质间隙，受甲状旁腺激素调节； 对水相对不通透；小管液进一步稀释。,集合管,重吸收2-5% NaCl；Na+重吸收 K+分泌 腔内负电荷 Cl- 通过旁细胞重吸收；对水高度通透：抗利尿激素（ADH）促进水经水通道重吸收。,Collectingtubule,H2O,Lumen-urine,Interstitium-blood,Na+,K+,Na+,R,ADH,K+,H+,HCO3-,Cl-,Principal cell,Intercalatedcell,AQP,High efficacy diuretics,作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部；袢利尿药，效能最高；代表药物: 呋塞米或速尿 (furosemide)，依他尼酸 (ethacrynic acid)，布美他尼 (bumetanide )和拖拉塞米 (torasemide)。,二、常用利尿药,药理作用与作用机制,抑制Na+-K+-2Cl- 共转运子,NaCl 重吸收 ,尿液稀释和浓缩功能 ,K+ recycle ,腔内正电荷 ,Ca2+、Mg2+ 重吸收 ,1. 利尿作用：,诱导PG合成: NSAIDs干扰此作用； 直接扩血管作用: 增加静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血，引起肾皮质血流再分布；,2. 扩张血管作用：,3. 抗炎作用（anti-inflammation）：抑制细胞因子形成，改善内源性皮质类固醇的敏感性；,4. 对呼吸道阻塞的保护作用,Pharmacokinetics,吸收迅速，口服30 min起效，静注5 min起效；通过肾脏有机酸分泌系统分泌或肾小球滤过消除，原形肾排；利尿效应与尿液中的浓度正相关；T1/2 1h, 与肾功能有关；吲哚美辛和丙磺舒影响其排泄。,Clinical indications,1. 急性肺水肿和急性脑水肿（acute pulmonary and intracranial edema）:迅速有效缓解肺水肿；升高血浆渗透压，减轻颅内水肿。,2. 其它严重水肿（edematous status）: 心、肾或肝脏疾病引起的水肿。,3. 急、慢性肾功能衰竭（renal failure）增加尿量，促进K+排泄;冲洗管型，改善阻塞；不延缓肾衰进程。4. 高钙血症（hypercalcemia）髓袢是Ca2+重吸收的重要部位；配合生理盐水使用，促进Ca2+排泄。,5. 加速某些毒物的排泄：如长效巴比妥类、水杨酸类、溴、氟和碘等中毒（配合生理盐水输液）。,Adverse effects,1. 水与电解质紊乱: 低血容量、低血钾、低血钠、低钾性碱血症、低血镁（长期应用）2. 耳毒性（ototoxicity）:耳鸣、听力减退和暂时性耳聋，剂量依赖性，可逆性；依他尼酸可致永久性耳聋；布美他尼耳毒性小；肾功能不全或使用其他耳毒性药物可增强耳毒性。,3. 高尿酸血症（hyperuricemia）: 促进尿酸重吸收，诱发痛风。4. 其他（others）: 恶心、呕吐、胃肠出血、过敏反应（皮疹、嗜酸细胞增多，间质性肾炎等）、有磺胺结构的与磺胺类药物存在交叉过敏。,Moderate efficacy diuretics,作用于髓袢升支粗段和远曲小管；临床应用最广泛的口服利尿药和降压药；分子中均含磺胺结构；代表药物: hydrochlorothiazide (氢氯噻嗪), chlorothiazide (氯噻嗪), indapamide (吲达帕胺), chlortalidone (氯噻酮), metolazone (美托拉宗), and quinethazone (喹乙宗)。,噻嗪类（thiazides）,Actions and mechanisms,1. 利尿作用（diuresis）: 温和、持久,Diuresis is PG dependent,2. 抗利尿作用（anti-diuresis）,3. 降压作用（hypotensive effect）,常用降压药物早期利尿，降低血容量长期：扩张外周血管,Pharmacokinetics,口服吸收完全，12 h起效, t1/2 46 h氯噻嗪 脂溶性低，吸收缓慢，作用持续时间长；Idapamide 主要经胆汁排泄，肾清除有足够的活性；竞争有机酸分泌系统，抑制尿酸排泄。,Clinical indications,1. 水肿（edema）:各种原因引起的水肿；轻、中度心源性水肿效果好；肾性水肿疗效与肾功能相关；肝性水肿与螺内酯合用，预防低血钾诱发肝昏迷。,2. 高血压（hypertension）,一线抗高血压药物；单独或与其他抗高血压药物合用。,3. 其他疾病,肾性尿崩症常用，垂体性尿崩症辅助用药 ；肾结石：高尿酸钙伴肾结石。,Adverse effects,1. 电解质紊乱（electrolyte disorder） hypokalemia, hyponatremia, hypomagenesemia, hypochloremia alkalosis.,2. 高尿酸血症（hyperuricemia） 细胞外液容量 尿酸重吸收 ,3. 代谢变化: 致高血糖和高脂血症Hyperglycermia in patients with diabetic or abnormal glucose tolerance testImpaired insulin release;Tissue glucose utilization ;Partially reversed by correction of hypokalemia; Cholesterol, low density lipoprotein.,4. 其他：过敏反应（hypersensitivity）与磺胺类交叉过敏；皮疹，光敏性皮炎，偶见严重过敏反应（溶血性贫血、血小板减少、急性坏死性胰腺炎）。,Low efficacy diuretics,保钾利尿药: 拮抗醛固酮：spironolactone (螺内酯)抑制钠通道：triamterene (氨苯蝶啶) 和amiloride (阿米洛利)碳酸苷酶（carbonic anhydrase，CA）抑制剂: acetazolamide (乙酰唑胺),螺内酯（spironolactone） 安体舒通（antisterone）,Chemical:Synthetic steroidal compoundSite of action: Collecting tubule and late distal convoluted tubule,Action and mechanism,竞争性拮抗 aldosterone，影响aldosterone诱导蛋白的合成; Na+重吸收, K+ 、H+分泌.作用与体内aldosterone浓度有关。,Depends on renal PGs productionInhibited by NSAIDs,Therapeutic uses,醛固酮增多有关的难治性水肿（refractory edema related to hyperaldosteronism）:肝硬化或肾病综合症引起的水肿充血性心力衰竭（congestive heart failure）: Diuresis, Na+ excretion ； Amelioration of other conditions.,不良反应与禁忌症,偶见头痛、困倦、精神错乱；性激素样效应: 男子乳房女性化，女性月经失调和多毛症；高钾血症；禁忌症（contraindication）: renal failure。,Triamtrerene (氨苯蝶啶) and Amiloride (阿米洛利),Action: Increase Na+ excretion，K+ retentionSites of action: Late distal convoluted tubule and the collecting tubule,Actions and mechanisms,Mechanism of action, Na+ channel Na+ reabsorption, Na+- K+ exchange K+ excretion diuresis.Inhibit Na+-H+ and Na+-Ca2+ antiporters H+, Ca2+ excretion (high concentration amiloride).,Not depend on the presence of aldosterone !,Pharmacokinetics,氨苯蝶啶: Metabolized in the liverActive metabolites and final metabolites cleared by the kidneyt1/2 = 4.2 h阿米洛利:,Cleared by the kidney, t1/2 = 21 h,Uses and Adverse effects,Therapeutics use: 难治性水肿，与其他利尿药合用。Adverse effects: rare高钾血症;恶心、呕吐、腹泻;与吲哚美辛合用: acute renal failure。,Acetazolamide (乙酰唑胺),Diamox (醋唑磺胺), prototype of CA inhibitorForerunner of diuretics, sulfonamide derivate.,Action and Mechanisms,Carbonic anhydrase (CA),HCO3- and Na+ reabsorption ,HCO3- secretion ,Choroid plex,HCO3- secretion ,Proximal tubule,Ciliary body,Cerebrospinalfluid,Aqueous humor,Quantity and pH,Therapeutic uses,青光眼（glaucoma）,2. 急性高山病（acute mountain sickness）,3.碱化尿液（urinary alkalization）,4.代谢性碱中毒（metabolic alkalosis）,5.其他：周期性低钾麻痹、癫痫辅助治疗等,Adverse effect,过敏反应：与磺胺类药物交叉过敏代谢性酸中毒（metabolic acidosis）尿石症（urinary stone）失钾其他：大剂量引起嗜睡和感觉异常；肾衰患者蓄积，产生CNS毒性,第二节 Dehydrants (脱水药),Osmotic diuretics (渗透性利尿药),Part II,组织脱水: plasma osmolarity；渗透性利尿: water and ions excretion。,Agents: mannitol (甘露醇), sorbitol (山