白血病

白 血 病 概 述 急性白血病,第三军医大学西南医院血液病中心 张 勇 brave_,教学目标1、掌握白血病的概念、分类2、掌握急性白血病的分型、诊断和治疗2、掌握急性白血病联合化疗的原则。,白血病 Leukemia 一、概念 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润全身器官和组织，而正常造血抑制。,造血干细胞（HSC）:是各种血细胞与免疫细胞的起源细胞，具有自我复制(self-renewal) 和多向分化(differentiation)的两大特性。经典的HSC的表面标志是CD34+。,骨髓的采集过程,骨髓的采集过程,刚刚采集到的外周血干细胞,对外周血干细胞进行称重计数,造血干细胞 造血祖细胞(stem cells) (progenitor cells),原始粒C早幼粒C中幼粒C晚幼粒C杆状核粒C分叶核粒C,原始单核C幼稚单核C成熟单核C,原始红C早幼红C中幼红C晚幼红C,原始巨核C幼稚巨核C颗粒巨核C成熟巨核C裸核巨核C,淋巴系祖C原始淋巴C 幼稚淋巴C成熟淋巴C,髓系祖C,什么是白血病细胞？ NCI cheson等(1990)的定义 多数为异常的原始细胞及幼稚细胞，出现于BM、外周血以及其他器官和组织。 如：型原始细胞；型原始细胞；M3的异常早幼粒细胞；M5的原始和幼稚单核细胞；M7的原始巨核细胞；ALL的原始幼稚淋巴细胞。,二、分类 (一)根据自然病程及细胞分化程度分类 分类 起病 自然病程 骨髓、外周血细胞 原始+早幼细胞 （BM） 急性白血病 急 30% 慢性白血病 缓 1年 中晚幼、成熟细胞为主 5% ,(二)按外周血特点分： 血象特点 WBC 幼稚细胞 白血性 增多 有 亚白血性 不增多 少数 非白血性 不增多 无,WBC增多型,WBC不增多型,(三) 根据细胞形态学分类（FAB分型） 急性白血病 慢性白血病 ALL：L1、L2、L3型 CLL AML：M0-M7 CML,M1:增生极度活跃, 原粒细胞多见,早幼粒细胞,M2a骨髓:原粒细胞增多为主,M2b:原粒、早幼粒易见， 以异常中性中幼粒为主,Auer小体,Auer小体： 在白血病细胞的胞浆中常可见有一枚或数枚紫红色的棒状体，长径约16，又称为棒状小体。仅见于急非淋中，如急粒、急单、急性红白血病；有独立诊断的意义。,AML-M3骨髓:异常早幼粒细胞增多,M4:原幼粒细胞增多为主30-80% 各阶段单核细胞 20%,M4Eo:除原幼粒单细胞增多外, 异常嗜酸性粒细胞5%,Auer小体,ALL: Acute lymphoblastic leukemiaL1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,ALL-L1骨髓：有核细胞增生明显活跃， 小原淋巴细胞增生为主, 易见原幼细胞成堆分布。,ALL-L2骨髓：白血病细胞成堆分布 大的原始淋巴细胞增生为主,ALL-L3骨髓：以富含空泡的原淋巴细胞增生为主 大量原淋巴细胞成堆、成团分布,（四）MICM分型 形态学 Morphology 免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenetics 分子生物学 Molecular biology,（五） AL诊断分型的3个发展阶段 1、FAB分型（1976年）：形态学 2、MIC分型（1986年） 形态学、免疫学、细胞遗传学。 3、WHO分型（2000年） MICM分型 形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学,三、病因和发病机理 1）病毒 人类T淋巴细胞病毒（HTLV-1）ATL/淋巴瘤 EB病毒、HIV病毒淋巴系统肿瘤 2)电离辐射 广岛及长崎白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍 照射剂量（100900cGy）与白血病发病率密切相关。 多为急淋、急非淋或慢粒白血病。,3)化学因素 *苯的致白血病作用已经肯定 早年制鞋工人（接触含苯胶水）的发病率高于 正常人群的3-20倍。 *抗肿瘤药中的烷化剂可引起继发性白血病。 *乙双吗啉是亚乙胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变的作用。 *氯霉素、保泰松亦可能有致白血病作用。 *化学物质所致的白血病，多为急非淋白血病。,4)遗传因素家族性白血病约占白血病的7/1000。 单卵孪生子一个人发生白血病，另一人的 发病率达1/5，比双卵孪生子者高12倍。 Down综合征（唐氏综合征）有21号染色体 3体改变，其白血病发病率达50/10万，比 正常人群高20倍。5）其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病：MDS、淋巴瘤、MM,四、急性白血病的特点 （一）临床表现 贫血、出血、感染、器官浸润症状。 1、发热与感染 感染部位: 病原菌: 大肠绿脓杆菌,金葡菌,真菌 原因: 成熟粒细胞减少,人体免疫力减低， 化疗药物的免疫抑制作用等,2、贫血： 呈进行性加重 与出血不成比例 输血不能奏效 原因：幼红细胞代谢受白血病细胞增生的干扰， 以及溶血、出血等影响,3、出血 以急单和早幼粒白血病多见 部位：遍及全身，最严重的是颅内出血 原因：血小板减少,4、白血病细胞增殖浸润 肝脾淋巴结肿大： 以急淋多见 骨骼关节浸润： 胸骨压痛 皮肤粘膜浸润： 以急单突出 皮下结节、肿块；牙龈增生、口腔、肛周浸润。 中枢神经系统浸润：以急淋最常见,中枢神经系统白血病（CNS-L）： 由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭，因而引起CNS-L。以ALL最常见，儿童患者尤甚。 临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、肢体瘫痪、昏迷等。 脑脊液白细胞数增多（0.01X109L），蛋白质增多（450mgL）。糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。,（二）实验室检查 1.血象 a.正细胞性贫血 b.血小板计数减少 c.白细胞数高低不一，可出现大量原幼细胞 2.骨髓象 a.有核细胞增生明显或极度活跃 b.某一系血细胞显著增生：原粒十早幼30% c.Auer小体：仅见于急非淋,组织化学染色 POX PAS NSE原粒 强（+） （-） ()，不被NaF抑制早幼粒 强（+） 弱阳性 中幼粒 强（+）成熟中性粒 强（+） 最强嗜酸粒 （+） 部分（+）幼稚及成熟单 弱阳性 少量（+） （+），被NaF抑制原淋 （-） （+） （-）,3. 细胞化学染色,常见急性白血病类型鉴别 急淋 急粒 急单 过氧化物酶POX (-) (+)(+) (-)(+) 糖原反应PAS (+) (-) (） 非特异性酯酶NEC (-) ()(+) (+)（+） NaF抑制不敏感 能被NaF抑制 NAP 增加 减少或(-) 正常或增加 ,POX,4、免疫学检查 即应用免疫细胞化学技术和以CD (clusters of Differentiation，分化群)为主的一系列单克隆抗体，检测血细胞表面以分化抗原为主的蛋白抗原标志，据此判断血细胞的系列来源及分化阶段，确定白血病类型，使诊断准确率达到97%。 B系： CD19，CD20，CD24，CD79a，CD10 T系： CD1a，CD2，CD3，CD5，CD7，CD8，CD10 髓系： MPO，CD13，CD14，CD15，CD33，CD64，CD65，CD117,5.染色体与基因检查,常见的染色体和基因特异改变,6、血液生化检查 血、尿中尿酸增高； LDH 、DIC、重要脏器功能改变； CNSL时脑脊液白细胞数增多，可找到白血病细胞,五、诊断和鉴别诊断 诊断标准： 国 内：原始细胞30%(包括原淋+幼淋) WHO：原始细胞20% 鉴别诊断： 1、常见急性白血病类型鉴别 2、与MDS、AA、ITP、MA、急性粒缺等鉴别,六、白血病的治疗及进展（一）支持对症治疗（二）化疗是当前主要的治疗措施（三）髓外白血病的防治（四）免疫治疗（五）基因治疗（六）多药耐药逆转的治疗（七）造血干细胞移植,(一)支持对症治疗1、防治感染 避免交叉感染、层流病房 抗细菌、真菌、病毒的处理 抗生素降阶梯应用； HD-Ig、G(M)-CSF的应用 2、纠正贫血：RBC的输注 3、控制出血： PLT20109/L原则上应输注PLT悬液 对白血病并发DIC的认识小剂量肝素应用,4、防治尿酸性肾病 鼓励多饮水并碱化尿液。高白细胞性白血病在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，3/日，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成。 对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理。,5、营养支持 注意补充营养，维持水、电解质平衡， 给患者高蛋白、高热量、易消化食物， 必要时经静脉补充营养。,（二）化学治疗 1、原则：早期、联合、足量、个体化目前多采用联合化疗，药物组合应符合以下条件：1) 作用于细胞周期不同阶段的药物； 2) 各药物间有相互协同作用，以最大程度 地杀灭白血病细胞； 3) 各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小。,2、治疗策略：完全缓解 a. 诱导缓解 10121089 b. 巩固、强化 1034(MRD) c. 强化、移植,3、 急淋白血病的化学治疗急淋诱导缓解治疗，常用长春新碱加泼尼松（VP方案），儿童完全缓解率高达 80- 90，成人的完全缓解率仅50，而且容易复发。,成人急淋常需在VP方案上加门冬酸胺酶（VLP方案）或柔红霉素（VDP方案）或四种药物同时应用（ VLDP方案），可使完全缓解率提高到72-77.8。一般认为对成人急淋完全缓解后应予早期中大剂量MTX的强化治疗，然后再行异基因造血干细胞移植。,4、 急非淋白血病的化学治疗诱导缓解: 标准的方案DA (NA , IA) 缓解率可达85。,巩固强化： 以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。,完全缓解（CR） 1）白血病的症状和体征消失；2）血象Hb100gL（男）或 90gL（女及儿童）3）中性粒细胞绝对值1.5109L4）血小板100109L5）外周血分类无白血病细胞6）骨髓：原粒及早幼粒（或原单幼单或原淋幼淋）5， 红细胞及巨核细胞系列正常此时白血病细胞由510(10-13） 510(6-8)。长期存活：自白血病确诊之日起计算，存活时间达5年者临床治愈：停止化疗5年或无病生存达10年者,（三） 髓外白血病的防治 常见部位：脑、睾丸、卵巢、眼睛 CNSL防治：1、鞘内注射药物： 常用药 甲氨喋呤10-15mg；Ara-C 50mg 注药时宜加地塞米松5-10mg 2、放射治疗：对骨髓抑制较严重。 颅部放射线照射（24003000cGy） 脊髓照射（12001800cGy）, 睾丸白血病治疗药物对睾丸白血病疗效不佳，必须放射治疗（总剂量约2000cGy）。,（四）免疫治疗 1、供体淋巴细胞输注（DLI） 防治allo-HSCT后复发的主要措施，DLI具有GVL效应 2、单克隆抗体生物导向治疗 CD33(Mylotarg、HuM195)、CD45等治疗AML 3、疫苗：抗结核疫苗,（五）基因治疗 基因产物靶向药物STI571，用于治疗CML 全新治疗模式：HSC基因治疗+HSC移植 基因免疫于20世纪90年代除初出现，可以诱