《医学生物学》第十一章单基因病

遗传病的概念及其分类,遗传病：遗传物质（染色体和基因）发生突变所引起的疾病。遗传病与先天性疾病和家族性疾病的区别。,一、遗传病的特征 （1）遗传病具有垂直传递的特征。 （2）遗传病常伴有遗传物质的改变。 （3）遗传病有特定的发病年龄和病程。 （4）遗传病往往具有终生性的特征。 (5）遗传性疾病通常表现出先天性的特征，但并非所有先天性疾病均为遗传性疾病。 （6）遗传病并不等同于家族性疾病(familial disease)。家族性疾病是指某一种疾病表现出家族聚集的现象，在一个家族中不止一个成员罹患。,二、遗传病分类,常染色体显性遗传; 常染色体遗传 常染色体隐性遗传; X连锁显性遗传 性连锁遗传 X连锁阴性遗传 Y连锁遗传 ; 多基因病 线粒体遗传 常染色体病 染色体病 性染色体病,单基因病,体细胞遗传病,单基因遗传,单基因病（monogenic disease;single gene disorder）是指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。,OMIM Statistics for April 23, 2006,Autosomal 15686X-linked 930Y-linked 56 Mitochondrial 63 16735,系谱常见符号,一、 常染色体显性遗传,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。,一些人类的单基因遗传性状,人类最常见的单基因表型:眼睛,人类最常见的单基因表型:鼻子,人类最常见的单基因表型 : 耳朵,（一）、常见的婚配型,AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa,二、常染色体显性遗传病的系谱特点,1患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代常为杂合体。 2患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等。3连续传递。4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例。,三、常染色体显性遗传病的类型：,1、完全显性 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性（completa dominance）。,如：并指I型（syndactly type I）(MIM185900)2q31 q37,Polydactyly,软骨发育不全,杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）或半显性遗传（semidominant inheritance）。 如:地中海贫血，基因型：AA者病情严重，基因型：Aa者病情较轻，基因型：aa者无症状。从临床症状轻重来看，杂合子Aa病情是界于aa与AA之间 。,2、不完全显性,3、共显性,一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（codominant inheritance）。 如：ABO血型，IA、IB、和i三种基因 ，基因已定位于9q34 。 复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。,4、不规则显性,在AD病的杂合体患者中，常常看到表现度不一致（variable expressivity）和不完全外显率（incomplete penetrance）称为不规则显性（irregular dominance）。 表现度是指一定基因型缺陷的严重程度。 外显率是指一定基因型个体形成一定表型的百分率，如果是100%，称为完全外显率，低于100的称为不完全外显率，其中外显率高的可达8090，外显率低的可仅为2030。,多指（polydactyly postaxial)(MIM 174200)11q31-q34,杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayed dominance) 。如:慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）(MIM 143100) 4p16.3,5、延迟显性,脊髓小脑共济失调I型(spinocerebellar ataxia type I ) (MIM 164400) 6p23,6、 从性遗传,常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这种遗传方式称为从性遗传（sex-influrenced inheritance）,如:遗传性早秃（hereditary alopecia）(MIM109200),基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance）。 例如，子宫阴道积水（hydrometrocolpos）由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。,7、限性遗传,二、 常染色体隐性遗传,基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（autosmal recessive inheritance，AR）,（一）、常见的婚配型,血红蛋白链基因突变,back,镰型细胞贫血病,（二）、常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者（obligate carier）。2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。,近亲婚配与亲缘系数,近亲（close relative)是指34代内有共同祖先的个体。 近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致。 亲缘系数(coefficient of relationship） 一级亲属（first degree relatives） 1/2；二级亲属（Second degree relatives）1/4；三级亲属(third degree relatives) 1/8,（三）、常染色体隐性遗传病举例,白化病(albinism type I)(MIM 203100)11q14-q21,垂体性株儒,进行性肌营养不良(肩带型),肝豆状核变性,三、 X连锁遗传病,与性别相关联的遗传方式称为性连锁遗传（sexlinked inheritance） （）、X连锁隐性遗传 一种隐性性状的基因位于X染色体上，其传递方式称为X连锁隐性遗传（Xlinked recessive inheritance,XR）。,1、 常见的婚配型,交叉遗传（criss-cross inheritance） ：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。,2、 X连锁隐性遗传病的系谱特点,1）、男性患者过远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性；2）、男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲；3）、由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常；4）、由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）。,如：1、假肥大型肌营养不良征（pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM 310200)Xp21-p21.3,2、鱼鳞病,+XR常见病：,红绿色盲甲型血友病乙型血友病先天性无免疫球蛋白血症原性尿崩症先天性眼球震颤橡皮病弥散性血管角质瘤,(二)、X连锁显性遗传,1、 常见的婚配型,2、 X连锁显性遗传病的系谱特点,1）、女性患者多于男性，女性患者病情较轻；2）、患者双亲之一必定是患者；3）、女患者的子女各有1/2发病；4）、男患者的女儿全部发病；5）、连续遗传。,如：抗维生素D佝偻病（vitamin D resistant rickets) (MIM 307800) Xp22,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,四、 Y连锁遗传病,一种遗传性状的基因位于Y染色体上，它必将随Y染色体的行动而传递，由男性向男性传递，这种遗传方式就称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance,YL）。又称为限雄遗传（holandric inheritance） 如：外耳道多毛症,五、 遗传异质性,几种基因型都可能表现为同一表型。这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。如:先天性夜盲征,原发性癫痫,例如：先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子。,（1）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常DDeeDDeeDDee 全部聋哑ddEEddEEddEE 全部聋哑DDeeddEEDdEe全部正常,六、 两种单基因性状或疾病的遗传,（一）、两种单基因性状的独立传递 两种单基因病的致病基因分别位于不同对染色体上，在临床上，一个家系中如果出现两种单基因病患者，在大多数情况下，其遗传方式受孟德尔自由组合律制约。 如：丈夫并指（并指基因符号A.a ），妻子正常生育一个白化病（白化病基因符号B.b ）的儿子他们要求再生一孩子，试问后代子女发病风险如何？,父亲并指 母亲正常 AaBb aaBb,AaBB aaBB AbBb aaBB并指 正常 并指 正常AaBb aaBb Aabb aabb并指 正常 并指白化 白化病,3/8正常；3/8并指；1/8并指白化；1/8白化病,两种单基因病基因位于同一染色体上 ，这两种致病基因将表现为连锁遗传，其遗传方式受连锁与交换律制约。 如，红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，假定基因间交换率是10。 如果父亲是红绿色盲（红绿色盲基因符号B.b），母亲正常，已生出一个女儿红绿色盲，一个儿子是甲型血友病（血友病基因符号H.h），试问他们以后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何？能生出正常的后代吗？,（二）、两种单基因性状的联合传递,母亲正常 父亲红绿色盲,下图是一个白化病（常染色体隐性遗传）系谱，IV 1的发病风险是,A.1/2 B. 1/4 C.1/8 D.1/16 E.1/64,1,2,3,1,2,3,4,5,6,1,2,1,下图是视网膜母细胞瘤（常染色体显性遗传）系谱，其外显率是70，III4的发病风险是,A.50% B. 25% C.10% D.35% E.20%,1,2,1,2,3,4,5,1,2,3,4,线粒体遗传病（mitochondrial diseases）,致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。 母系遗传（maternal inheritance）是指核外染色体所控制的遗传现象。,线粒体DNA的遗传学特征,1、 mtDNA半自主性2、mtDNA遗传密码与通用密码不同3、 mtDNA为母系遗传4、 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离。人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合;5、 mtDNA具有阈值效应的特征6、 mtDNA的进化率很高。,1、母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代；2、人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合;3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。,母系遗传的特点：,1、MERRF综合症肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。,线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。,又称Leber病。其主要病