第四十四章-影响免疫功能的药物.ppt

第四十四章影响免疫功能的药物 概述免疫系统是体内一个特殊的能识别异己 排出异己物质的系统 它具有免疫防护 抗病原体侵袭 免疫稳定 清除损伤 衰老细胞 和免疫监视 消除癌症细胞 三大功能 免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞 组织和器官 如胸腺 淋巴结 脾 扁桃体 以及分布在全身体液与组织中的淋巴细胞和浆细胞 这些组分及其功能正常是机体免疫功能的基本保 证 任何因素的异常都将导致机体免疫功能障碍 可出现免疫病理反应 包括变态反应 过敏反应 自身免疫性疾病 免疫缺陷病和免疫增殖病等 严重的甚至死亡 免疫系统的功能是通过免疫应答完成的 免疫应答是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化 可分为三期 感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段 增殖分化期 免疫活性细胞被抗原激活后分化 增殖并产生免疫活性物质 效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触 产生细胞免疫或体液免疫效应 图45 1 影响免疫功能的药物是一类通过影响免疫应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能治疗疾病的药物 主要包括免疫抑制药和免疫增强药两大类 第一节免疫抑制药 免疫抑制药 immunosuppressivedrugs 是一类非特异性抑制机体免疫功能的药物 主要用于治疗自身免疫性疾病和防治器官移植排斥反应 免疫抑制药在抑制异常免疫反应的同时 也抑制正常的免疫反应 故长期应用后 除了各药 的特有毒性外 尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染 肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应 常用的免疫抑制药有 环孢素 糖皮质激素类如泼尼松 泼尼松龙 地塞米松等 烷化剂如环磷酰胺 白消胺 噻替派等 抗代谢药如6 巯基嘌呤 硫唑嘌呤等 抗淋巴细胞球蛋白 单克隆抗体等 环孢素 cyclosporinA 环孢霉素A 环孢素是从真菌代谢产物中提取得到含11个氨基酸的一种新型的免疫抑制剂 现能人工合成 体内过程口服吸收不完全 其生物利用度仅20 50 口服后2 4h血药浓度达峰值 主要在肝代谢 t1 2为24h 药理作用选择性作用于T淋巴细胞活化初期 使T细胞分化增殖受抑制 抑制T辅助细胞生成细胞因子白介素 2 interleukin2 IL 2 和淋巴细胞干扰素 INF r 的合成 对抑制性T细胞无影响 对B淋巴细胞 粒细胞及巨噬细胞影响小 故不削弱机体的一般防御能力 临床应用主要用于器官和骨髓移植 能预防和治疗排异反应 亦用于自身免疫性疾病 如 型糖尿病 眼色素层炎 类风湿性关节炎 牛皮癣 肾病综合征 系统性红斑狼疮等 不良反应1 肾损害很常见 这可能是本品抑制了肾内舒血管物质 如缓激肽 前列腺素等合成 而增加血管收缩物质 如血栓素A2的合成 使肾单位皮质血流量重新分布所致 表现为肾小球滤过率下降 血清肌酐和尿素氮水不升高 呈剂量依赖性 停药后可恢复 2 肝损害可见转氨酶升高 黄疸等 多与剂量大有关 减量或停药可恢复 3 继发感染由于免疫抑抑制作用 用药期间可出现病毒感染 尤其是巨细胞病毒 疱疹病毒等感染 4 其他尚见血压升高 多毛症 牙龈增厚和震颤等副作用 停药后均可消失 少数病例用药数月后出现淋巴瘤 用药注意事项1 为避免本品的肾损害 每日剂量以不超过17mg kg为宜 2 利福平 苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平等药酶诱导剂 能诱导肝药酶活性 加快环孢素代谢 降低血药浓度 联合应用时监测血药浓度是必要的 3 与吲哚美辛等非甾体抗炎镇痛药合用 可使发生肾衰竭的危险性增加 应避免合用 4 不宜与两性霉素 氨基糖苷类抗生素等有肾毒性的药物合用 5 妊娠期 哺乳期妇女和儿童近日接触或发作过水痘 带状疱疹及注射肝炎病毒疫苗者忌用 糖皮质激素类常用的有泼尼松 prednisone 泼尼松龙 prednisolone 地塞米松 dexamethasone 等 它们对免疫反应的多个环节都有影响 主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 也抑制淋巴细胞DNA的合成和有丝分裂 破坏淋巴细胞 使外周血淋巴细胞减少 并损伤浆细胞 抑制抗体生成 从而抑制细胞免疫和体液免疫 缓解异常免疫对人体的损害 临床主要用于自身免疫性疾病 变态反应性疾病 器官移植及肿瘤的治疗 烷化剂 alkylatingagents 常用的有环磷酰胺 cyclophosphamide 白消胺 busulfan 噻替派 thio tepa 等 它们能选择性地抑制B淋巴细胞 大剂量也能抑制T淋巴细胞 还可抑制免疫母细胞 并使抗体生成障碍 从而阻断体液免疫和细胞免疫反应 环磷酰胺作用明显 副作用少 且可口服 故常用 临床常用于糖皮质激素不能缓解的自身免疫性疾病如Wegener肉芽肿 肾病综合征 系统性 红斑狼疮 结节性多动脉炎 全身性坏死性血管炎 难治性类风湿性关节炎等 器官移植时的排斥反应等 不良反应主要有骨髓抑制引起白细胞及血小板减少 胃肠反应 生殖系统抑制 出血性膀胱炎及脱发等 采用小剂量 短疗程及小剂量多种免疫抑制药并用疗法 可避免或减轻不良反应 用药过程中应定期检查血象及肝 肾功能 孕妇及肝 肾功能不良者应慎用 抗代谢药常用6 巯基嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 与硫唑嘌呤 azathioprine 它们主要抑制DNA RNA及蛋白质的合成 硫唑嘌呤的毒性较小 故较常用 本类药物对T细胞抑制作用强 对B细胞也有抑制作用 故对细胞免疫和体液免疫都有抑制作用 用于肾移植的排斥反应和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 皮肌炎等 不良反应有骨髓抑制 胃肠反应 口腔食管溃疡 肝损害等 别嘌醇能抑制黄嘌呤氧化酶 减慢6 巯基嘌呤和硫唑嘌呤的代谢 增加其毒性 合用时硫唑嘌呤或6 巯基嘌呤用量应减至常用量的1 4左右 抗淋巴细胞球蛋白 antilymphocyteglobulin ALG 本药是直接抗淋巴细胞的抗体 现已能用单克隆抗体技术生产 特异性高 属于强免疫抑制剂 其特点是无骨髓毒性 可与淋巴细胞结合 在补体的共同作用下 使淋巴细胞裂解 而且抗淋巴细胞球蛋白一旦结合到淋巴细胞后 可使细胞受体不能识别抗原 从而阻止其发现靶细胞而发挥免疫抑制作用 主要用于防治器官移植的排异反应 还用于治疗自身免疫性疾病 常见过敏反应 表现为发热 寒颤 皮疹 关节痛 血小板减少 粒细胞减少 低血压及过敏性休克等 他克莫司 tacrolimus FK 506 口服吸收缓慢 生物利用度为25 分布于全身 肝代谢 经尿排出 t1 2约12h 属高效免疫抑制药 主要抑制淋巴细胞产生IL 2 IL 3和INF 抑制IL 2受体的表达 对B细胞和巨噬细胞影响较小 主要用于肝 肾移植后的排斥反应和自身免疫性疾病 肝 肾毒性低 霉酚酸酯 mycophenolatemofetil 是一种真菌抗生素的半合成衍生物 在体内可转化成霉酚酸 而霉酚酸是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶的抑制剂 可抑制T细胞和B细胞的增殖和抗体生成 抑制细胞毒T细胞的产生 能快速抑制单核巨噬细胞增殖 减轻炎症反应 减少细胞粘附分子 抑制血管平滑肌的增生 免疫抑制作用的主要机制与霉酚酸选择性 可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷脱氢酶 从 而抑制经典途径中嘌呤的合成 导致鸟嘌呤减少有关 口服吸收迅速 生物利用度较高 血浆药物浓度在1h左右百家峰值 有明显的肝肠循环 t1 2为16 17h 氢氧化铝能抑制其吸收 而考来烯胺可降低药物血药浓度 主要用于肾移植和其他器官的移植 不良反应为腹泻 减量或对症治疗可消除 无明显的肝 肾毒性 单克隆抗体巴利昔单抗和达珠单抗是IL 2受体 单链的单克隆抗体 可以阻断TH细胞IL 2受体从而发挥免疫抑制效应 单克隆抗体可通过静脉注射给药 偶可引起严重的超敏反应 单克隆抗体 CD3是利用杂交技术制备的具有专一特异性的单克隆抗体 是鼠的IgG2免疫球蛋白 能特异地与急性排斥反应中起重要作用的T细胞膜上的抗原 CD3抗原 相结合 阻止CD3信号转 导及其功能 产生免疫抑制作用及抗排斥反应 用于治疗肾移植后的急性排斥反应和预防同种骨髓移植时并发的移植物抗宿主效应 效果较好 用于自身免疫性疾病的治疗 能选择性抑制T细胞亚群 改变自身免疫不平衡的状态 不良反应主要表现为寒战 发热 呕吐 呼吸困难等 第二节免疫增强药 免疫增强药 immunopotentiatingdrugs 是能促进低下的免疫功能恢复 并增强机体免疫反应的药物 主要用于免疫缺陷病 慢性感染及恶性肿瘤的辅助治疗 常用的有左旋咪唑 卡介苗 白介素 2 干扰素 胸腺素 转移因子等 左旋咪唑 levamisole 能使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常 这可能与激活环核苷酸磷酸二酯酶 巨噬细胞和淋巴细胞内cAMP含量有关 它还能诱导白介素 2的产生 增强免疫应答 主要用于免疫功能低下者 以增强机体抗病能力 可作为肿瘤的辅助治疗 也可用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎 红斑狼疮等 此外 还具有 可能与增强抑制性T淋巴细胞功能 恢复其调节B细胞功能 从而抑制体液免疫反应有关 广谱的抗肠虫作用 不良反应较少 久用有胃肠道反应 偶有头痛 乏力 粒细胞及血小板减少 卡介苗 bacilluscalmette guerin BCG 卡介苗又称结核菌苗 为牛结核分枝杆菌的减毒活菌苗 原用于预防结核病 属于特异性免疫制剂 后来证明卡介苗能增强细胞免疫和体液免疫功能 刺激T细胞增殖 提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞及细菌的能力 促进白介素 1的产生 增强T辅助细胞 TH 和自然杀伤细胞 NK 的功能 为非特异性免疫增强剂 用于白血病 肺癌 黑色素瘤等肿瘤的辅助治疗 不良反应少 注射部位易发红斑 硬结或溃疡 亦可出现寒颤 发热 全身不适等 偶见过敏反应 重组人白介素 2 recombinanthumaninterleukin 2 IL 2 药理作用白介素 2是重要的淋巴因子 由T辅助细胞 TH 产生 参与免疫反应 为抑制性T细胞 TS 和细胞毒T细胞 TC 分化 增殖所必需的调控因子 可刺激自然杀伤细胞 NK 的活性与增殖 诱导激活细胞毒淋巴细胞 LAK 的分化增殖 诱导或增强细胞毒T细胞 单核细胞及巨噬细胞的活性 促进B淋巴细胞的分化 增殖和抗体分泌 具有广谱性免疫增强作用 临床应用慢性肝炎 免疫缺陷病及恶性肿瘤如肾细胞瘤 黑色素瘤 结肠和直肠癌等的辅助治疗 不良反应1 肾功能障碍尿少 体液潴留 氮质血症 寒颤 高热 皮肤瘙痒等 2 呼吸障碍出现呼吸困难 多由肺间质水肿 支气管痉挛及胸腔积液所致 3 胃肠反应恶心 呕吐 腹泻 结肠坏死等 4 肝损害转氨酶升高 可见黄疸 停药后可恢复 5 心血管反应可见低血压 心动过速 心律失常 6 血液系统反应白细胞及中性粒细胞增多 淋巴细胞及单核细胞减少 红细胞减少及凝血功能障碍 用药注意事项对本品过敏者禁用 过敏体质 心脏病患者 严重肝肾损害者慎用 干扰素 interferon IFN 干扰素是有关细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下 产生的糖蛋白类物质 目前已能用DNA重组技术生产 根据来源及抗原特异性不同可分为三类 人白细胞产生的 干扰素 人成纤维细胞产生的 干扰素 人T细胞产生 干扰素 药理作用1 广谱抗病毒作用对所有DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用 详见抗病毒药 2 抗肿瘤作用通过直接抑制肿瘤细胞分裂 增殖 抑制癌基因的表达及激活抗肿瘤免疫功能而达到抗肿瘤的目的 3 调节人体免疫功能主要表现为增强细胞免疫和体液免疫作用 调节自然杀伤细胞的杀伤活性 激活单核巨噬细胞的吞噬功能 激活B细胞 促进抗体生成 诱导白介素 肿瘤坏死因子等细胞因子的产生 临床应用1 慢性乙型肝炎可使转氨酶恢复正常 病理组织学有好转 对重型肝炎可使病情缓解 死亡率降低 2 恶性肿瘤 干扰素是治疗毛细胞白血病的首选药 对慢性白血病有较好疗效 对骨肉瘤 乳腺癌 恶性淋巴瘤等有效 3 其他疾病可用于治疗获得性免疫缺陷综合征 干扰素对多发性硬化症有较好疗效 干扰素可用于治疗类风湿性关节炎 不良反应1 流感综合征用药早期可出现寒颤 发热 出汗 头痛 肌痛 关节痛 全身倦怠等症状 并具有剂量依赖性 减量或停药后症状消失 2 血液反应可出现白细胞减少 血小板减少 轻度贫血 凝血障碍等 3 心血管反应可出现心悸 高血压 低血压 心律失常 心肌梗死等 4 神经症状可出现嗜睡 运动障碍 感觉障碍 语言障碍 精神错乱 抑郁 幻觉等 5 间质性肺炎表现为干咳 劳累性呼吸困难 6 肾损伤尿蛋白增加 严重时发生肾功能不全 用药注意事项过敏体质 严重肝 肾功能不良 白细胞及血小板减少患者慎用 胸腺素 thymosin 胸腺素是胸腺上皮细胞合成的多肽类激素 药用品是从小牛或猪胸腺中提取 无明显种属特异性 内含胸腺生成素 胸腺体液因子 血清胸腺因子 胸腺组分5等 能促进T细胞分化成熟 增强T细胞对抗原或其他刺激的反应 同时增强白细胞 红细胞的免疫功能 并调节机体的免疫平衡 临床主要用于治疗细胞免疫缺陷性疾病 自身免疫性疾病 感染性疾病和晚期肿瘤 除少数过敏反应外 一般无严重不良反应 过大剂量可产生免疫抑制 转移因子 transferfactor 转移因子是从正常人白细胞 猪脾 牛脾中提取的小分子肽类物质 牛脾含量最多 其免疫调节作用无明显种属特异性 转移因子可选择性结合抑制性T细胞 TS 和巨噬细胞 在免疫调节网络中发挥作用 1 介导淋巴细胞对肿瘤的细胞毒作用转移因子是T细胞促成剂 具有活化效应细胞 加强效应细胞对肿瘤细胞的攻击反应 抑制或破坏肿瘤细胞的生长 2 传递免疫信息在转移因子作用下 非致敏淋巴细胞可转化为致敏淋巴细胞 增强细胞免疫功能 并促进干扰素释放 增强机体抗感染的能力 用于细胞免疫缺陷病 恶性肿瘤及急性病毒感染的辅助治疗 偶有皮疹 瘙痒 痤疮及一过性发热 异丙肌苷 isoprinosine 为肌苷与乙酰基苯甲酸和二甲胺基异丙醇酯以1 3 3组成的复合物 具有免疫增