抗心律失常药综述

抗心律失常药的研究进展抗心律失常药的研究进展 摘要 摘要 心律失常是指心律起源部位心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常 是临床常见的疾病之一 由于心律失常的病因种类比较复杂 加上近年来抗心 律失常药发展迅速 品种繁多 作用机制和不良反应尚不完全清楚 因此进一 步深入研究药物的作用机制观察临床效果不良反应及预后等是十分必要的 本 文介绍近年来各类抗心律失常药物的治疗进展 分类介绍各类抗心律失常药物 的作用机制和临床应用 探讨抗心律失常药物的发展方向 关键词 关键词 心律失常 抗心律失常药 研究进展 Abstract Cardiac arrhythmia refers to the site of origin of any frequency and cardiac rhythm and an abnormal impulse conduction is a common clinical disease Because of the type of arrhythmia causes of complex coupled with the rapid development in recent years anti arrhythmic drugs variety mechanism of action and adverse reactions is not fully understood and therefore further study the mechanism of the observed clinical effects of adverse drug reactions and the prognosis is very necessary This article describes the recent progress in the treatment of various types of anti arrhythmic drugs classification introduce mechanisms and clinical applications of various types of anti arrhythmic drugs and to explore the development direction of anti arrhythmic drugs Keyword Arrhythmias Anti arrhythmic drug Therapyresearch 心律失常指心律起源部位 心搏频率 节律以及冲动传导等任一项异常所 引起的心脏节律的异常 在正常情况下 心脏冲动来自窦房结 依次经过心房 房室束及浦金野纤维 最后传至心室肌 引起心脏节律性收缩 在病理或药物的 影响下 冲动形成失常或传导发生障碍 或在不应期异常 就产生心律失常 近年来 随着心血管病的快速上升 心律失常发生率相应增多 约占心血管疾病 的 20 临床常见的心律失常有窦性心动过速 窦性心动过缓 期前收缩 早博 阵发性室上性心动过速 阵发性室性心动过速及房室传导阻滞等表现 心律不 齐的直接致命性影响较少 但常伴有心血管栓塞或卒中后致残的危险 受其影 响 非瓣膜房颤患者卒中的发生率将高于普通人 5 倍 而二尖瓣狭窄的房颤患 者发生卒中几率高达 17 倍 房颤在普通人群中仅占 0 57 而在心脏病和老年 人中的发生率高出许多倍 约占 4 临床上已受到了高度重视 由于心律失常 的病因种类比较复杂 加上近年来抗心律失常药发展迅速 品种繁多 作用机 制和不良反应尚不完全清楚 因此进一步深入研究药物的作用机制观察临床效 果不良反应及预后等是十分必要的 1 1 抗心律失常药物的分类抗心律失常药物的分类 根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制 一般可将抗 心律失常药分为四类 分别为 类 钠通道阻滞药 其中有 A B C 三个亚类 A 类为适度阻滞钠通道 代表药物有奎尼丁等 B 类为轻度阻滞钠通道 代 表药物有利多卡因等 C 类为明显阻滞钠通道 代表药物有氟卡尼等 类 肾上腺素受体阻滞药 代表药物为普萘洛尔 类 选择地延长复极过程 的药 它们延长 APD 及 ERP 代表药物有胺碘酮等 类 钙拮抗药 代表药 物有维拉帕米等 根据阻滞钾电流类型不同分为 1 单纯型 IKr 阻滞剂 代表药物有索他洛 尔 sotalo1 阿英兰特 almokalant 等 2 单纯型 IKs 阻滞剂 其代表化合 物有 HMR 1556 Chmmano1293B 苯丙二氮类化合物 L 768673 等 3 复合型 类抗心律失常药物 这类药物根据阻滞其他离子通道作用的不同 又可分为 4 大类 无钙阻滞作用类 如替地沙米 tedisamil 有阻滞钙通道作用类 如阿齐利特 azimilide CPU 86017 胺碘酮 amiodarone BRL 32872 等 有 受 体阻滞作用类 如 sotalol CPU 86017 amiodarone 等 有 受体阻滞作 用类 如 amiodarone CPU 86017 等 2 2 抗心律失常药物的作用机制抗心律失常药物的作用机制 2 12 1 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 能阻滞心肌细胞膜快钠通道 抑制 4 相 Na 内流 降 低自律性 不同程度地减慢 0 相除极和减慢传导 其中 A 类药物还能明显延 长复极过程 APD DRP 且不同程度地抑制 K 和 Ca2 的通透性 因而有膜稳定 作用 A 类药物对室上性心律失常的疗效较好 B 类对 Na 内流抑制较弱 对传导的影响较轻 对 K 外流有促进作用 能缩短复极过程 且以缩短 APD 更 显著 有膜稳定作用 B 类药物对室性心律失常疗效较好 C 类对 Na 内流 抑制明显 对 0 相除极的传导抑制较重 对室性心律失常作用较强 2 22 2 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 能阻断心脏的 受体 对抗儿茶酚胺类对心脏的作 用 降低窦房结 房室结和传导组织的自律性 减慢传导 延长动作电位时程 和有效不应期 对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的 心律失常效果较明显 近年的研究发现 交感神经过度兴奋 儿茶酚胺与心肌 细胞膜的 受体相结合后 通过一系列的酶促作用 可使与磷酸化相关的 Ca2 Na K 离子通道构型发生改变 使其通透性发生变化 导致 Ca2 Na 内 流增强 K 外流增强 可引起以下有害结果 心房 心室肌自律性增强 促发 异常自律性 包括触发活动 的形成 不应期缩短 传导改变促使折返性心律 失常的形成 室颤阈值降低 受体阻滞剂竞争性与受体相结合后 能够逆 转交感神经兴奋对离子通道的不利作用 减少 Ca2 内流 类药物作用 阻滞 Na 内流 I 类药物作用 和 K 外流 类药物作用 所以 受体阻滞剂可以说 是兼有 I 类药物的抗心律失常作用 1 2 32 3 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要延长心房肌 心室肌及传导组织的动作电位时 程和有效不应期 对自律性无明显影响 根据近年的研究表明 无论何种 类 抗心律失常药物 其共同的药物作用机制均为特异性地延迟整流性钾电流 包 括快速激活钾电流 IKr 缓慢激活钾电流 IKs 延长心肌动作电位时程 APD 及有效不应期 ERP 有效地终止各种微折返 因此能有效地防颤和抗颤 其对 心房的作用比对心室更明显 如伊布利特 ibutilide 对心房的作用是心室的 10 倍 提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效 新 类抗心律 失常药物对 窦房结 心肌收缩力无影响 对血流动力学无明显影响 2 2 42 4 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 阻滞心肌慢钙通道 抑制胞外 Ca2 内流 能减慢房 室结的传导 消除房室结区的折返激动 3 3 几种经典抗心律失常药几种经典抗心律失常药 3 13 1 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 A A 类类 口服普鲁卡因胺已很少使用 因长期服用可引起红 斑性狼疮综合征 当前临床主要采用普鲁卡因胺静注治疗诊断不明的宽 QRS 心 动过速 因其可终止室速发作 并可抑制旁路传导 终止预激性宽 QRS 心动过 速 预 激伴房颤 逆向传导型房室折返性心动过速 发作 对室上速伴室内差传 普鲁 卡因胺也可能有效 因可抑制房室传导 可使房速 房扑的心房活动 P 波 F 波 显露 从而做出正确诊断 3 3 23 2 美托洛尔 美托洛尔 类 类 为选择性的 1 受体拮抗药 有较弱的膜稳定作用 无 内在拟交感活性 对心脏有较大的选择性作用 但较大剂量时对血管及支气管 平滑肌也有作用 本品可减慢心率 减少心输出量 降低收缩压 立位及卧位 均可降低血压 可减慢房室传导 使窦性心率减少 口服吸收迅速 完全 首 关代谢约 50 tmax 为 1 5 小时 由于肝代谢的关系 其血浓度的个体差异较 大 在血浆中约 12 与血浆蛋白结合 能通过血脑屏障 脑脊液中的浓度约为 血浆浓度的 70 本品主要以代谢物自尿排泄 t1 2 为 3 4 小时 服用后血压 的降低与其血浓度不呈线性关系 而心率的减少则与血浓度呈线性关系 口服 后约 1 小时生效 作用持续 3 6 小时 4 3 33 3 索他洛尔索他洛尔 类类 为第 1 代 类抗心律失常药物 在电生理方面兼有 类 和 类抗心律失常药物作用 sotalol 既可口服 也可静脉用药 sotalol 在临 床应用较早 ESVEN 试验表明 在防治 VT VF 猝死上 sotalol 优于 I 类药物 在控制心律失常再次出现上也优于 I 类药物 但因其较易引发 Tdp 故在国内 很少应用 7 4 4 抗心律失常药物的研究进展抗心律失常药物的研究进展 4 14 1 腺苷腺苷 腺苷作用于 G 蛋白耦联的腺苷受体 激活乙酰胆碱敏感钾通道 降低 自律性 同时抑制 L 型钙通道 延长房室结 ERP 正常状态下细胞间隙中的腺苷 浓度很低 但代谢应激 缺血和缺氧 可刺激腺苷的大量释放 并与心血管细 胞膜表达的腺苷受体结合触发细胞内一系列反应 其中腺苷受体的 A1 亚基的变 构可产生抗心律失常的效应 8 9 兴奋 A1 受体拮抗儿茶酚胺 并抑制神经末 稍释放去甲肾上腺素 降低心肌细胞对氧的需求量 增强心肌细胞对缺血和缺 氧的耐受力 发挥限制细胞死亡和失功能的作用 且对正常心肌细胞的 Na K 泵存在亚基特异性的调节作用 通过 A1 受体和 PKC 通路介导可特异性的抑制高 亲和力的 2亚基 Na K 泵电流 胆碱是临床上治疗阵发性室上性心动过速的首 选药物 也可迅速终止折返性室上性心动过速 使用时需静脉快速注射给药 4 24 2 抗氧化剂抗氧化剂 有研究发现在心肌缺血的心内膜上活性氧的量是增加的 受损细 胞清除自由基的能力失衡 抗氧化酶减少 及时补充抗氧化剂有利于减轻损伤 四甲基氧代胡椒联苯自由基 TEMPO 是一种活性氧清除剂 能够在活性氧增 多的区域阻止心肌缺血时发生局灶性的室性心动过速 10 除此之外 抗氧化 剂还有抗氧化酶类如 SOD 维生素类巯基化台物还原型谷胱甘肽 GSH 白细胞 功能抑制剂前列环素 PGI2 等都可通过抗氧自由基的作用而减少心肌的损伤 4 34 3 血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素受体阻滞剂 有研究显示 心律失常发生率与血管紧张素 I 血 管紧张素 水平呈显著的正相关 表明血管紧张素可促发心律失常 尤以血管 紧张素 更为明显 其促发心律失常的机制可能为 血管紧张素可使心肌重构 促发血管平滑肌增生 血管壁增厚硬化狭窄 诱发心肌梗死 心肌缺血缺氧 易发生心律失常 可延长 L 型钙通道电流的激活和失活时间 激活非常态内向 整流性钾通道电流 这些离子通道改变 可导致心肌细胞电不稳定而促发心律 失常 血管紧张素 受体在心血管的病理生理学中起重要作用 是许多心血管 疾病治疗的主要药理学靶点 其激活与循环系统的突发损伤或者血液动力学的 改变有关 因此 血管紧张素受体阻滞剂可与受体作用抑制血管紧张素 的作 用 对于心血管疾病的好转是很有前途的 11 如卡托普利等 临床上一般用 于心房颤动的预防 也可用于预防室性及房性心律失常的发生 血管紧张素 受体阻滞剂可与血管紧张素转化酶抑制剂合用 通过抑制肾素 血管紧张素 醛固酮系统而降低血压 促进心律失常患者的电复律 12 可使神经激素活性 的下降血流动力学的好转结构重构及电重构发生的逆转从而起到抗心律失常的 作用 血管紧张素 受体阻滞剂与血管紧张素转化酶抑制剂对离子通道的影 响尚待进一步研究 5 5 抗心律失常药物的发展方向及应用展望 抗心律失常药物的发展方向及应用展望 抗心律失常药物的研发近些年取得了很大的进展 除了传统的抗心律失常 药物外 一些非传统的抗心律失常药物也被发现有抗心律失常的一面 虽然有 的还没有完全应用于临床 除前文列举的以外 连接蛋白调节剂 Na Ca2 交换 抑制剂等治疗也很有希望 现在 在基因和细胞水平上可以有选择性的以单一的 电流为靶点 对于心律失常来说 可产生理想的治愈性治疗 参考文献参考文献 1 钱慕仪 抗心律失常药研究新进展 J Contemporary Medicine Feb 2010 Vol 16 No 4 Issue No 195 2 Gerlach U IKs channel blockers potential antiarrhythmic agents J Curt Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2003 1 3 243 252 3 李立华 普鲁卡因在临床中的多种应用综述 J Journal of Chifeng University Apr 2010 Vol 26 No 4 4 王莉 王树贤 华潞 等 美托洛尔缓释片对原发性高血压患者心率变异性的影响 J 中国新药杂志 2011 20 4 344 346 5 李为民 刘巍 心血管疾病诊断治疗指南评价 J 中国实用内科杂志 2007 27 12 899 902 6 王增武 武阳丰 秦学文 p 受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展 J 心血管病 学进展 2000 21 6 321 323 7 吴春阳 陈立娟 曹秀华 索他洛尔与美托洛尔治疗室性早搏的疗效比较 J 中华心律失常学杂志 2002 6 2 99 8 Gblys A Ijzerman AP Allosteric modulation of adenosine receptors J BiochimBiophysAct