损伤的修复

第二章 损 伤 的 修 复 (Repair),修 复(repair),损伤(Injury)造成机体细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为修复。,？ 修复有哪些类型？ 常见细胞和组织如何修复？ 什么是纤维性修复（肉芽组织）？创伤愈合过程和影响因素？ 新的动态与进展（再生医学，分子机制与干细胞）,?,修复有两种形式： 再生（regeneration）：由损伤周围的同种细胞分裂增殖来修复 (完全再生/完全修复) 。 纤维性修复(fibrous repair)/(瘢痕修复)：由纤维结缔组织来修复（不完全再生/不完全修复） 。 多数情况下，两种修复过程同时存在,第一节：再生 (regeneration),（1）生理性再生：生理情况下，有些细胞不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，保持原有结构和功能。,（2）病理性再生：病理情况下，组织缺损后发生的再生（完全再生和不完全再生）。,一、细胞周期和细胞的再生潜能,低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强同一个体，幼稚组织比高分化组织再生能力强生理状态下经常更新的组织再生能力强,细胞周期,细胞再生潜能,1. 不稳定细胞(labile cells) （又称持续分裂细胞）: 不断分裂增殖， 随时可从极短的G0 期进入细胞周期，替代凋亡或损伤C。2稳定细胞(stable cells) （又称静止细胞） : 生理状态下不增殖，处在G0期静止状态，组织损伤的刺激下，则可迅速重新进入G1期表现出较强的再生能力。3永久性细胞(permanent cells) ？（又称非分裂细胞） : 永久性处于G0期静止状态，不再进入下一个细胞增殖周期。,二、各种组织的再生过程,上皮组织的再生纤维组织的再生软骨组织和骨组织的再生血管的再生肌组织的再生神经组织的再生,（一）上皮组织的再生,肝细胞再生模式图,（二）纤维组织的再生,成纤维细胞,（三）软骨组织和骨组织再生,软骨再生：软骨膜C增生转化为软骨母C，分泌软骨基质形成陷窝变为软骨C。软骨再生能力弱，缺损较大时纤维组织参与修复。骨组织再生：再生能力强，骨折后可完全修复。,（四）血管的再生,毛细血管：以出芽（budding）方式进行再生。 内皮细胞可分泌型胶原、层粘连蛋白和纤维粘连蛋白，构成基底膜的基板。周边成纤维细胞分泌型胶原及基质，组成基底膜的网板，本身则成为血管外膜细胞。小A、小V：通过毛细血管改建形成。 大血管修复：离断后需手术吻合，内膜复原，肌层瘢痕修复。,毛细血管再生模式图,毛细血管再生模式图,（1）基底膜溶解；（2）细胞移动和趋化；（3）细胞增殖；（4）细胞管腔形成，成熟和生长抑制；（5）细胞间通透性增加,（五）肌组织的再生（再生能力很弱）,横纹肌再生依肌膜是否存在及肌纤维是否完全断离而不同。 平滑肌、心肌、横纹肌断裂破坏后，多由瘢痕修复。,（六）神经组织的再生,（中枢）脑及脊髓内NC：多为胶质修复（胶质瘢痕）。（外周）NF： 起源的NC完好，可完全再生。 若离断两端相隔超过2.5cm；或两端间有瘢痕组织等阻隔；或因为截肢失去远端，则再生纤维不能到达远端，而与周围增生的结缔组织混杂成团，形成创伤性神经瘤，可产生顽固性疼痛。,神经组织再生模式图,第二节 纤维性修复纤维性修复(fibrous repair)：是指实质组织细胞破坏较多或受损组织细胞的再生能力低下不能完成同种细胞修复时，通过肉芽组织增生、溶解吸收坏死组织和异物、填补组织缺损、并逐渐转化为瘢痕组织的修复过程。 纤维性修复的病理学基础是肉芽组织,一、肉芽组织的形态及作用,1、概念： 肉芽组织（granulation tissue）是富含新生毛细血管和成纤维细胞的幼稚结缔组织，肉眼鲜红色、颗粒状、湿润柔软、形似鲜嫩的肉芽，故称肉芽组织。,2.肉芽组织的成分及形态： 成分：,新生毛细血管,成纤维细胞,炎性细胞,形态特点：新生毛细血管：向损伤表面垂直生长; 以小A为轴心，周围形成袢状弯曲的Cap网； 内皮细胞数量多、核大。（核多壁薄有方向）浸润的炎性细胞：主要是巨噬细胞，也可见中性粒细胞和淋巴细胞；增生的成纤维细胞：可见肌成纤维细胞（myofibroblast） ，兼有SMC的超微结构、生化特点及收缩功能。,3、肉芽组织的作用与结局：,作用抗感染保护创面：通过巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬水解消化，清除感染与异物，保持创口洁净。 填补伤口及其组织缺损：成纤维细胞产生胶原纤维和基质填平伤口缺损，并为上皮组织的再生修复提供支撑。 机化(organization)或包裹：取代或隔离坏死组织、血栓、炎性渗出物及其它异物。,Healing of skin ulcers. A, Pressure ulcer of the skin, commonly found in diabetic patients. B, A skin ulcer with a large gap between the edges of the lesion. C, A thin layer of epidermal re-epithelialization, and extensive granulation tissue formation in the dermis. D, Continuing re-epithelialization of the epidermis and wound contraction.,Peptic ulcer,肉芽组织的结局-瘢痕组织（Scar）,二、瘢痕组织的形态及作用,1.概念：瘢痕（scar）是由幼稚肉芽组织改建成熟，并有大量玻璃样变胶原纤维的老化纤维结缔组织。2.形态特征：镜下：主要成分为大量平行或交错排列的玻璃样变胶原纤维束，很稀少的纤维细胞和小血管。大体：瘢痕组织呈干燥收缩状态，颜色苍白或半透明，质地硬韧并缺乏弹性。,3、对机体的影响：,有利作用：填补组织缺损，保持组织器官完整性； 抗拉力作用比肉芽组织强，使组织保持坚固性。不利方面：瘢痕收缩； 瘢痕性粘连；器官硬化、变形； 瘢痕过度增生，可形成瘢痕疙瘩(keloid)：局部过度增生的瘢痕组织突于皮肤表面形成肥大性瘢痕，并向周围不规则生长扩延，临床上称为蟹足肿。,Keloid（瘢痕疙瘩）. A, Excess collagen deposition in the skin forming a raised scar known as a keloid. B, Thick connective tissue deposition in the dermis.,三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制,形成过程包括：（1）血管生成（2）纤维化：成纤维细胞增殖和迁移（3）组织重构：细胞外基质成分积聚和纤维组织重建,（一）血管生成的过程,1.有两种类型：血管形成（vasculogenesis）：由内皮细胞前体细胞（来自造血器官）形成新的血管。血管新生（angiogenesis）: 组织中即存的成熟血管内皮细胞增殖游走形成小的血管。近期研究认为病理状态下血管生成，两种方式都有。2. 血管生成过程中的生长因子/受体: 其中VEGF和血管生成素（angiopoietin,Ang）及其受体作用最为突出。,毛细血管再生模式图,（1）基底膜溶解；（2）细胞移动和趋化；（3）细胞增殖；（4）细胞管腔形成，成熟和生长抑制；（5）细胞间通透性增加,（二）纤维化 肉芽组织发生纤维化（fibrosis）的过程，就是成纤维细胞迁徙、增殖和细胞外基质成分积聚的过程。,（三）组织重构(tissue remodeling ) 细胞外基质（ECM，extracellular matrix）的结构改变（合成和降解的平衡）。 其中金属蛋白酶是降解ECM的关键酶。,第三节 创伤愈合（ wound healing ）,是机体对外伤引起的皮肤等组织离断或缺损进行修补复原的过程。包括（1）各种组织再生；（2）肉芽组织增生 ；（3）瘢痕形成等复杂组合过程。,一、皮肤创伤愈合,1基本过程： 根据损伤严重程度而不同，以下以皮肤手术切口为例子叙述创伤愈合的基本过程：,（3）肉芽组织增生和瘢痕形成,3天左右：肉芽组织从伤口底部及边缘长出 毛细血管以0.1-0.6mm/天的速度延长5-6天： 成纤维细胞产生大量胶原纤维7-14天： 胶原纤维合成达高峰30天左右：瘢痕形成；“变白”。,（4）表皮及其它组织增生,凝块下伤口边缘基底细胞增生,向中心移动,单层上皮形成覆盖肉芽表面,分化为鳞状上皮,皮肤附属器不能完全再生，需瘢痕修复,2 创伤愈合类型 ：,(1)一期愈合（healing by first intention） 缺损小、创缘齐、无感染、对合缝合严密、炎症反应轻。需少量肉芽即可填平伤口，愈合时间短，形成瘢痕小。“线状瘢痕”。(2)二期愈合（healing by second intention） 缺损大、创缘不齐、无法整齐对合/有感染、炎症反应明显。需多量肉芽方能填平伤口。愈合时间长，形成瘢痕大,二、骨折愈合,骨折愈合的基本过程 血肿形成 纤维性骨痂形成 骨性骨痂形成 骨性骨痂改建,骨折愈合的基本过程,三、影响创伤愈合的因素,1、全身因素：年龄；营养（维生素C, Zn，含硫氨基酸）。2、局部因素：感染与异物（抗感染、清创术）；局部血循环；神经支配；电离辅射等。,3、影响骨折愈合的因素： 及时、正确复位骨折断端 适时、牢靠、准确地固定骨折断端 早日进行全身和局部功能锻炼，保证良好的局部血供,除影响创伤愈合的全身、局部因素外，,第四节：细胞的生长和调控,本研究内容较为前沿：相关研究领域共获得4项诺贝尔奖： 1、1999德国细胞及分子生物学家 GuenterBlobel发现“细胞信号蛋白质的定位及转移机制” 2、2000年瑞典科学家阿尔维德卡尔松、美国科学家保罗格林加德、奥地利科学家埃里克坎德尔发现“人类脑神经细胞间信号的相互传递”方面获得的重要发现。 3、2001年美国科学家利兰哈特韦尔、英国科学家蒂莫西亨特、保罗纳斯因发现细胞周期的关键分子调节机制。 4、2007年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自美国的马里奥-R-卡佩奇、奥利弗-史密斯和来自英国的马丁-J-伊文思干细胞研究。,细胞创造人类，科技改变世界！,一、细胞再生和分化的机制： 细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合和相互作用： 1、细胞损伤后，释放一些信号因子如（生长因子）刺激同类或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复。 2、细胞外基质也释放某些信号因子。 3、细胞外信号，经过一系列信号转导系统转变成细胞内信号，从而促进细胞反应（生长与分化）。,(A)常见的信号分子（最常见的是生长因子-多肽类）：1. 血小板源性生长因子（PDGF）：促进成纤维细胞、平滑肌和单核细胞的增生与游走。2. 成纤维细胞生长因子（FGF）：促内皮细胞增生。3. 转化生长因子（TGF）：依浓度作用不同。4. 血管内皮生长因子（VEGF）:促成纤维C和内皮C增生。5. 表皮生长因子 （EGF）6. 细胞因子：白介素（IL-1），肿瘤坏死因子（TNF）等,(B)常见的信号转导系统（蛋白激酶构成的网络）：1. 丝裂原激活蛋白（MAP）激酶途径2. 磷脂酰肌醇-3（PI-3）激酶途径3. 1,4,5三磷酸肌醇途径（IP3）4. 环磷酸腺苷（cAMP）途径5 . 信号转导子/转录激活子（JAK/STAT）途径6. 转录因子（TF）,The major types of CSR and their principal signal transduction pathways leading to TF activation. Rs with intrinsic tyrosine kinase activity; seven transmembrane G-protein-coupled Rs, and Rs without intrinsic tyrosine kinase activity. IP3, inositol triphosphate; JAK, Janus kinase; MAP kinase, mitogen-activated protein kinase; PI3 kinase, phosphatidylinositol 3-kinase; PKB, protein kinase B; PLC-, phospholipase C; STAT, signal transducers and activators of transcription.,（1）MAP激酶途径 具有酪氨酸激酶活性的R与其L结合后，使R磷酸化并与相应连接蛋白结合、活化，启动激酶的级连放大反应，刺激C从G0期进入C周期。（2）PI-3激酶途径 PI-3激酶可产生膜相关脂质传递介质，如3，4二磷酸磷脂酰肌醇 (phosphaticdylinositol-3，4-bisphosphate)，作为第二信使聚集并激活C内的一系列的激酶。活化后的激酶可引起C增生或功能加强，如糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3)的磷酸化导致糖原合成的增加。,（3） IP3途径 具有酪氨酸激酶活性的R或偶联G蛋白R可通过信号途径激活G蛋白，从而激活磷脂酶C，磷脂酶C可分解4，5二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)形成IP3和1，3甘油二酯(1，3-diacyl-glycerol，DAG)。IP3在胞浆内弥散引起位于内质网膜的IP3敏感性钙通道的开放和钙储备的释放。DAG和钙也可激活蛋白激酶C，导致在C生长和代谢中发挥重要作用的一系列C内组分的磷酸化。（4）cAMP途径 激素(如肾上腺素和胰高血糖素)或化学介质与偶联G蛋白受体的结合，可通过G蛋白激活腺苷酸环化酶从而产生第二信使cAMP，cAMP水平的升高激活蛋白激酶A，进而刺激靶基因的表达。,（5）JAKSTAT途径 因CK-R超家族缺乏激酶活性，只有其与相应配体结合后，才能使胞液中的蛋白激酶相互作用并使其激活，这些配体包括JAKs，JAKs使受体及下游蛋白包括STATs磷酸化。JAKSTAT系统对抑制C增殖反应有介导作用。（6）转录因子(transcription factors, TFs) TFs的DNA结合区段使TF通过不同的分子机制特异性地结合于DNA短片段。 而TFs的转录调节区段则相应调节激活区段或抑制区段的转录。 特异性激酶可使TFs磷酸化，从而改变TFs的亚C定位或其与DNA的亲和性，最终改变基因表达，调节C周期。,(C)细胞周期和细胞分裂的调节 已知两类分子参与这一调控过程： 细胞周期调节蛋白-周期素(cyclin)、周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)和周期素依赖激酶抑制物(CDKinhibitors，CDKI)； 校验点 (checkpoint)分子：如P53、pRb等，监测周期过程，使进入周期的C延迟或停止于某一阶段。,细胞周期驱动机制,B/CDK1,细胞周期校验监督机制,二、细胞外基质ECM在组织修复和细胞再生中的作用,1. ECM的主要成分： 胶原蛋白 ；弹力蛋白；粘附性蛋白（FN抑制上皮细胞增殖、促进成纤维细胞增殖；LN抑制纤维细胞增殖、促进上皮细胞增殖）；整合素；蛋白聚糖和透明质酸素； 粘连糖蛋白 2.ECM的主要作用：影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能 。,The major components of the ECM, including collagens, proteoglycans, and adhesive glycoproteins. Note that although there are some overlaps in their constituents, basement membrane and interstitial ECM have different general compositions and architecture. Both epithelial and mesenchymal cells (e.g., FB) interact with ECM via integrins. For the sake of simplification, many ECM components have been left out (e.g., elastin, fibrillin, hyaluronan, syndecan, cross-linked collagen triple helices