药剂学第四章a

第八节 自乳化给药系统,0,0,0,0,一、概述,乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液体,SEDDS:药物与油相、表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊），在胃肠蠕动下自发形成100-500nm的乳剂。粒径表面积的能量自乳化；,SEDDS提高生物利用的机制,提高了药物的溶解度并改善了药物溶出；形成的细小乳滴S较大，有助于吸收；SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，增加了对肠道上皮细胞的穿透性；微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍,二、自乳化给药系统的组成,药物脂溶性或水难溶性的药物:在油或油/表活系统中稳定；油相溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化性质稳定、安全 质量分数 一般为3570%,硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 地高辛 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 布洛芬 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 地西泮 二氟尼柳,表面活性剂适当的HLB值 :1115之间，自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。适当的浓度 常用浓度为3060(质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。安全性 毒性、刺激性小,大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变,辅助表面活性剂（助乳化剂） 可口服的有机溶剂醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯,助乳化剂的作用,增加溶解性能 减少主表面活性剂的用量SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于100nm。 需要考虑如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透软胶囊囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力,例 环孢素SEDDS软胶囊1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。,用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%233%，平均剂量减少16%，排斥反应发生率由54%降到40%。,SEDDS的质量评价,自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标乳剂粒径粒径越小，自乳化后越稳定；乳剂粒子极性极性越大，药物释放到水相越快伪三元相图可反映乳剂在水性介质中稀释的潜能；药物的释放速度通过体外释放试验来评价体内的药物释放；,口服自乳化释药系统存在的问题,制剂理论不成熟药物在油相中不稳定应用高浓度表面活性剂可能引起毒性,第九节 其他液体制剂与液体制剂的包装、贮存,洗剂：供清洗或涂抹无破损皮肤用的、含药物的 溶液、乳状液或混悬液作用：消毒、消炎、止痒、收敛、保护等分散介质：水、乙醇,冲洗剂：用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液,洗剂和冲洗剂,搽剂：药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳状液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用。,作用：镇痛、收敛、保护、消炎、引赤、抗刺激等,涂剂：含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。,溶剂：油、液状石蜡、乙醇等,搽剂和涂剂,含漱剂,用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。去臭、防腐、收敛、消炎；常加入着色剂；pH值偏碱性；,合剂中可加入适宜的附加剂，如防腐剂、稳定剂等,以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的口服液体制剂（滴剂除外）,单剂量灌装的合剂也称口服液,合剂,涂膜剂：药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中， 涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂,作用：形成薄膜保护患处释放药物起治疗作用,涂膜剂,药物与适宜辅料制成的水溶液或由甘油等其他适宜溶剂制成的，澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入外耳道用,将药物以粉末、颗粒等形式包装，另备溶剂，临用前配成澄明溶液或混悬液使用。,溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇等,作用：（pH偏酸）润滑、消毒、止痒、收敛、消炎等,五、滴耳剂,滴鼻剂,多为偏酸性（pH5.57.5）；常制成溶液剂；适当调整pH、渗透压、黏度。,滴牙剂,浓度大，毒性大；用于局部牙孔；不可直接接触粘膜，常由医生操作；,灌肠剂,经肛门直接灌入直肠使用的液体制剂。（1）泻下灌肠剂:清理粪便，降低肠压、恢复功能；（2）含药灌肠剂:发挥局部/全身药用；（3）营养灌肠剂:提供营养，维持生命，溶液剂/乳剂；,灌洗剂,清洗腔道（阴道、尿道）的液体制剂。防腐、收敛、清洁；多现用现配；,包装材料：容器、瓶塞、瓶盖、标签、说明书、纸盒、塑料盒、纸箱、木箱等,内服液体制剂标签为白底蓝字或黑字外用液体制剂的标签为白底红字或黄字,注意防腐密闭贮存阴凉干燥,液体制剂的包装与贮存,A洗剂 B搽剂 C含嗽剂 D灌洗剂 E涂剂用于清洗阴道、尿道的液体是用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔黏膜的液体制剂是专供涂抹、敷于皮肤外用的液体制剂是专供揉搽皮肤表面用的液体制剂是,D,A,E,B,第五章 注射剂与滴眼剂,平顶山学院 张磊,第一节 概述,一、注射剂的定义、特点及分类注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散于介质制成的供注入体内的溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,注射剂的特点,优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生定位、靶向、长效作用,缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高,无针式注射器,近年来无针注射技术逐渐发展起来。无针注射在皮肤科已应用于局部麻醉、多汗症、病理性瘢痕、尖锐湿疣、银屑病和免疫治疗中，未来无针注射在皮肤注射美容领域的应用值得研究和推广。,动力:机械动力注射、高压气体动力；机械动力注射:0.01-1ml，黏度小、溶解力强、活性强且贮存稳定性好的溶剂，如无菌注射用水。高压气体动力:不宜超过1.5 ml，如干扰素、抗生素、流感疫苗、低分子肝素、乙型肝炎疫苗、胰岛素、吗啡、利多卡因、红细胞生成素及生长激素等药物；,粉末药物:经气体喷射加速到一定速度，穿透皮肤外层屏障，从而递送到皮下、皮内、黏膜、肌肉、甚至细胞内。适用的药物:高活性且低剂量的药物，如蛋白-多肽类药物、基因药物、化学药品和基因疫苗。,无针注射存在的问题,价格昂贵:3K左右；给药量小:常规无针注射的给药体积为0.1-1.0 ml，1.5 ml为无针注射液的给药上限。无针粉末注射的给药剂量需控制在6 mg以内。就目前技术水平而言，无针注射仅适用于溶解度高且给药剂量小的药物。动力系统缺陷:目前市面上的无针注射器产品多以弹簧或高压气体作为动力源，弹簧动力的工作稳定性较差，易导致给药剂量差异，影响临床治疗安全性及有效性;而高压气体动力则易产生极大的爆破噪音。,注射剂的分类,按分散系统分：溶液型注射剂：低分子，高分子乳剂型注射剂：脂肪乳混悬型注射剂：延长药效，不可iv注射用无菌粉末：易溶于水而不稳定按注射体积:小体积注射液:1,2,5,10,20,50ml大体积注射液:100ml,Test,B型题A 水中难溶且稳定的药物；B 水中易溶且稳定的药物；C 油中易溶且稳定的药物；D 水中易溶且不稳定的药物；E 油中不溶且不稳定的药物；1.适合制成注射用无菌粉末的是：( )2.适合制成乳剂的是：( )3.适合制成混悬剂的是：( )4. 适合制成溶液型制剂的是：( ),D,C,A,B,二、注射剂的给药途径与质量要求,静脉注射（iv）,分为静脉推注和静脉滴注。前者用量小，一般550ml；后者用量大，数百毫升多至数千毫升。多为水溶液。油溶液、混悬液一般不宜静脉注射。有溶血作用，沉淀蛋白的药物，不宜iv。,肌内注射,水溶液、油溶液、混悬液及乳状液均可注射。单次剂量一般在5ml以下。注射后药物有吸收入血的过程。,皮下与皮内注射,皮下：注射于真皮、肌肉间，剂量为12ml。皮内：注射于表皮与真皮之间，剂量0.2ml。水溶液为主。,脊椎腔注射,产品质量应严格控制;pH值、渗透压应与脊椎液相等;注射体积应在10ml以下。其他动脉内注射、关节内注射、穴位注射、胸腔内注射等。,不能添加抑菌剂的情况,静脉输液脑池内硬膜外椎管内用一次注射量超过15ml的注射液普通注射剂一般情况也不加抑菌剂。,注射剂的质量要求,1无菌。注射剂成品中不应含有任何活的微生物。所有成品必须达到药典无菌检查要求。2无热原。大容量、iv、脊椎腔注射剂，都需要进行热原检查，合格后方能使用。3可见异物。在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物.,4安全性。注射剂不应对组织有刺激性、毒性反应。用非水溶剂、附加剂时，更要注意。5渗透压。应尽量与血液相等或接近，脊椎腔注射液必须等渗。6pH值。与血液相等或相近。一般在4-9的范围内。,7稳定性。必要的物理、化学、生物学稳定性。确保产品在有效期内稳定、安全。8其它。如降压物质、升压物质、溶血试验、血管刺激性试验等。,第二节 注射剂的溶剂和附加剂,（一）注射用水,1.基本概念：原水： 自来水或深井水，用于制备纯化水；饮用水:天然水净化后的水，符合GB标准；纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂；灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。,注射用水的制备,过滤,去除原水中悬浮固体杂质；石英砂滤器砂滤棒；药用炭滤器；聚丙烯滤线；,电渗析法,较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万cm ），常用于离子交换的前处理。,浓水,淡水,反渗透法,20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。,离子交换法,可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。,阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+,阴离