中国医科大学2013年1月考试《药物代谢动力学》

1 在非临床药物代谢动力学研究中 其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求 A 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C 特殊情况下 受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D 应提供受试物的名称 剂型 批号 来源 纯度 保存条件及配制方法 但不需要提供研制单位 的质检报告 E 以上都不对 满分 1 分 2 在酸性尿液中弱碱性药物 A 解离多 再吸收多 排泄慢 B 解离多 再吸收多 排泄快 C 解离多 再吸收少 排泄快 D 解离少 再吸收多 排泄慢 E 解离多 再吸收少 排泄慢 满分 1 分 3 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组 A 5 7 例 B 6 10 例 C 10 17 例 D 8 12 例 E 7 9 例 满分 1 分 4 静脉注射 2g 某磺胺药 其血药浓度为 100mg L 经计算其表观分布容积为 A 0 05L B 2L C 5L D 20L E 200L 满分 1 分 5 标准曲线低浓度点的实测值与标示值之间的偏差一般规定在什么范围之内 A 20 以内 B 10 以内 C 15 以内 D 8 以内 E 以上都不是 满分 1 分 6 血药浓度时间下的总面积 AUC0 被称为 A 阶矩 B 三阶矩 C 四阶矩 D 一阶矩 E 二阶矩 满分 1 分 7 若静脉滴注药物想要快速达到稳态血药浓度 以下选项哪项不正确 A 滴注速度减慢 外加负荷剂量 B 加大滴注速度 C 加大滴注速度 而后减速持续点滴 D 滴注速度不变 外加负荷剂量 E 延长时间持续原速度静脉点滴 满分 1 分 8 生物样品分析的方法中 哪种是首选方法 A 色谱法 B 放射免疫分析法 C 酶联免疫分析法 D 荧光免疫分析法 E 微生物学方法 满分 1 分 9 在碱性尿液中弱碱性药物 A 解离少 再吸收少 排泄快 B 解离多 再吸收少 排泄慢 C 解离少 再吸收多 排泄慢 D 排泄速度不变 E 解离多 再吸收多 排泄慢 满分 1 分 10 弱酸性阿司匹林的 pKa 为 3 4 它在 pH 1 4 的胃液中 约可吸收 血浆 pH 7 4 A 0 1 B 99 9 C 1 D 10 E 0 01 满分 1 分 11 房室模型的划分依据是 A 消除速率常数的不同 B 器官组织的不同 C 吸收速度的不同 D 作用部位的不同 E 以上都不对 满分 1 分 12 按一级动力学消除的药物 其 t1 2 A 随给药剂量而变 B 固定不变 C 随给药次数而变 D 口服比静脉注射长 E 静脉注射比口服长 满分 1 分 13 生物样品测定的方法学确证 下列选项中哪个是需要进行确证的 A 准确度和精密度 B 重现性和稳定性 C 特异性和灵敏度 D 方法学质量控制 E 以上皆需要考察 满分 1 分 14 恒量恒速分次给药 基本达稳态的时间是 A 1 2 个 t1 2 B 2 3 个 t1 2 C 3 4 个 t1 2 D 4 5 个 t1 2 E 2 4 个 t1 2 满分 1 分 15 下列生物转化方式不是 相反应的是 A 芳香族的羟基化 B 醛的脱氢反应 C 水合氯醛的还原反应 D 葡糖醛酸结合 E 水解反应 满分 1 分 16 单次给药至少经过多少个半衰期药物基本从机体被消除 A 1 2 个 t1 2 B 2 3 个 t1 2 C 3 4 个 t1 2 D 4 5 个 t1 2 E 2 4 个 t1 3 满分 1 分 17 地高辛 t1 2 为 36h 每天给维持量 达稳态血药浓度的时间约为 A 2d B 3d C 5d D 7d E 4d 满分 1 分 18 对于静脉注射后 具有单室模型特征的药物的 t1 2 等于哪一常数与 MRTiv 之积 A 1 693 B 2 693 C 0 346 D 1 346 E 0 693 满分 1 分 19 已知某药物按一级动力学消除 上午 9 00 测其血药浓度为 100 g L 晚上 6 00 其血药浓度 为 12 5 g L 这种药物的 t1 2 为 A 2h B 4h C 3h D 5h E 9h 满分 1 分 20 在线性范围考察中 至少要有几个浓度来建立标准曲线 A 4 B 5 C 6 D 7 E 3 满分 1 分 1 平均稳态血药浓度 当血药浓度达到稳态后 在一个剂量间隔时间内 t 0 血药浓度 时间曲线下面积除以间隔时间 所 得的商称为平均血药浓度 用 Css 表示 计算通式为 2 滞后时间 滞后时间 有些口服制剂 服用后往往要经过一段时间才能吸收 滞后时间是指给药开始只血液中开始出 现药物的那段时间 3 半衰期 半衰期 指药物在体内消除一半所用的时间或血浆药物浓度降低一半所需的时间 特点 一级速率过程的 消除半衰期与剂量无关 而消除速率常数成反比因而半衰期为常数 4 非线性动力学 非线性动力学 少数药物如苯妥英 双香 豆素 阿司匹林 乙醇的动力学行为遵循零级动力学或米氏动 力学 即非线性动力学 5 pKa 1 酸度系数 2 cAMP 依赖蛋白激酶 简称激酶 A PKA protein kinase A cAMP 发挥各种效应 主要是通过激活它来实现的 它的重要作用是使某些基因调节蛋白磷酸化 进而激活特定的基因转录 6 肝肠循环 指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物 在肠道中又重新被吸收 经门静脉又返回肝脏的现象 此现象主 要发生在经胆汁排泄的药物中 有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷 G 极性高 很少能再从 肠道吸收 而大部分从粪便排出 有些药物如氯霉素 酚酞等在肝内与葡萄糖醛酸结合后 水溶性增高 分泌人胆汁 排入肠道 在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物 又被肠道吸收进入肝脏 动物实验显 示 抗菌药物抑制肠道细菌后 可降低某些药物的肝肠循环 肝肠循环的意义决定于药物在胆汁的排出率 药物在胆汁排出量多时 肝肠循环能延长药物的作用时间 如果能阻断该药物的肝肠循环 则能加速该药 物的排泄 如洋地黄毒苷 中毒 服用考来烯胺可在肠中与之结合 阻断其重吸收 增加其排泄 7 表观分布容积 表观分布容积 apparent volume of distribution Vd 是指当药物在体内达动态平衡后 体内药量与血药 浓度之比值称为表观分布容积 Vd 可用 L kg 体重表示 Vd 给药量 生物利用度 血浆药物浓度 Vd 是一个假想的容积 它不代表体内具体的生理性容积 但从 Vd 可以反映药物分布的广泛程度或与组 织中大分子的结合程度 Vd 5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd 10 20L 表示药物分布于全身 体液 Vd 40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围 组织内 Vd 越小 药物排泄越快 在体内存留时间越短 分布容积越大 药物排泄越慢 在体内存留 时间越长 按照血浆浓度 c 推算体内外来化合物总量 A 在理论上应占有的体液容积 即表观 分布容积 Vd A c 单位为 mL 或 mL kg 体重 各组织器官与血浆对外来化合物浓度的影响 因此表观 分布容积能提供外来化合物在体内分布的重要信息 例如 外来化合物在人体内分布只限于血浆 细胞外 液或全身的水分中 则相应的 Vd 分别约为 40 170 和 580mL kg 如脂溶性外来化合物主要分布在富 含脂肪的组织和器官中 则 Vd 可大于 1000mL kg 当 Vd 已知时 可根据血浆浓度来推算体内外来化合 物的总量 8 达稳分数达稳分数 9 零级动力学 许多酶催化过程 如代谢 肾 眼排泄 胃肠道主动吸收均为饱和过程 不同于一级动力学过程 反应速 率与底物浓度成正比 而零级动力学反应速率与底物浓度无关 如苯妥英钠 水杨酸 双香豆素的代谢 药物剂量和浓度间无固定关系 血浓并不因增加剂量而增加 随着酶系统变为饱和 底物浓度相对增加 消除速率越来越小 10 多室模型 又叫延迟分布模型 由于人体是由不同的组织组成的 药物对各种组织的亲和力是不同的 因而有不同的 平衡速度 平衡的快慢还与组织中的血流速度有关 按分布平衡速度不同分为 二室和三室 1 慢性肝疾病患者静脉注射 A 药后血药浓度及药物代谢动力学参数与健康者无明显变化 但 口服 A 药后其血药浓度明显高于健康者 AUC 明显增加 试分析其可能原因 答 肝脏疾病时影响药特代动力学的因素 1 肝清除率下降 2 CYP 酶含量和活性下降 3 药物与血 浆蛋白结合率降低 4 肝血流量减少 5 首关效应降低和生物利用度增加 肝高摄取药物如环孢素 A 拉贝洛尔 利多卡因 普萘洛尔 喷他佐辛等首关效应明显 AUC 和生物利 用度增加显著 2 药物代谢动力学研究中对性别是如何要求的 何种药物是选用单种性别受试者 答 性别对药代动力学的影响有 一 药物的吸收 胃酸分泌 胃排空时间和药物通过肠腔速率受性别的影响 固体物质从胃中排空在女性 体内比在男性体内慢 这种性另差异的可能与类固醇激素水平的差异有关 二 药物的分布 1 蛋白结 血浆中与药物结合的主要蛋白 白蛋白的浓度较少受性别影响 雌激素可 使血浆中酸性糖蛋白的浓度下降 因此在女性体内比在男性体内的血浆浓度要低 2 药物转运体 人体 内有 P 糖蛋白 I II 两种类弄 其中 P 糖蛋白 I 起主要作用 女性肝脏中 P 糠蛋白水平只有男性的 1 3 1 2 3 组织分布 通常 男性的体重较重 器官的体积和血流较大 在女性体内 脂肪所占比率较高 三 药物的代谢 药物在体内代谢包括两相反应 I 相反就是氧化还原反应 主要涉及 CYP 酶家族 II 相 反应是结合反应 涉及到谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 硫酸盐和甘氨酸等 在 I 相反应中 CYP3A4 活性的性 别差异可能与类醇激素的性别差异有关 男性比女性的 CYP2C19 活性高 而在 II 相反应中 女性比男性 的酚磺基转移酶活性低 2 3 四 药物的排泄 肾脏清除可分为过滤 分泌和再吸收 3 个过程 以体表面积较正后 男性比女必的肾小 球滤过率约高 10 地高辛主要通过肾脏清除 肾小球滤过率与体重成正相关 当用血清中肌酐水平估 计肾小球滤过率 计算地高辛或其他药物剂量时 必须考虑到性别差异 因为男性比女性产生更多的肌酐 3 评价生物利用度的主要参数有哪几个 答 由血浆浓度 时间数据来评定生物利用度通常涉及三个参数 最大 峰 血浆药物浓度 达到最大 血浆药物浓度的时间 达峰时间 和血浆浓度 时间曲线下面积 血浆药物浓度随着吸收分量的增加而 提高 在药物消除率与吸收率相等时就达到血浓度高峰 单靠最大血浆浓度来确定生物利用度会使人产生 误解 因为药物一进入血流 立即就产生药物的消除 使用最广泛的吸收速率指标是达峰时间 吸收越慢 达峰时间越滞后 然而 达峰时间通常也不是一个好的统计指标 因为接近高峰时血药浓度相对平坦 是 一个离散的值 其值大小依赖于采血样的频率和测定的重现性 AUC 是评定生物利用度的最可靠的 指标 它直接与进入体循环的原形药量成正比 为了精确测量 AUC 必须多次采取血样一直观察到药物 在体内实际上完全消除为止 不同的药物制品 如其血浆浓度曲线基本上重叠就可认为它们在吸收分量和 速率方面是生物等效的 如果不同的药物制品具有相同的 AUC 值 而血浆浓度 时间曲线的形状不同 那就可认为它们具有相同的吸收分量和不同的吸收速率 单次和多次给药 可使用单次也可用多次 给药法对生物利用度进行评定 单次给药可比多次给药获得更多的关于吸收速率的信息 而多次给药获得 的血浆浓度常高于单次给药 易于作药物分析 能确切地反映出通常的临床状况 以固定剂量固定间隔时 间作多次给药 经过 4 5 个消除半衰期血药浓度接近稳态 即在固定的间隔时间内吸收的药量相当于消 除的药量 水平 通过测定一个给药间隔时间内的 AUC 即能测得吸收分量 但测定 AUC 的时间跨度达 到 24 小时可能更适宜 因为生理功能存在着昼夜节律的差异 也因为给药间隔以及吸收速率不可能在整 整一天内都是一样的 对于那些主要以原形经尿排出的药物 其生物利用度可以通过测量单次用药 后尿药总量来评定 收集尿液时间若能长达 7 10 个消除半衰期使所吸收的药物全部出现在尿中则较理想 生物利用度也可在多次给药达到稳态的条件下通过测量 24 小时尿中出现的原型药来评定 4 生物样品分析方法一般从那几个方面进行考察 答 一 生物检定法 是利用在体和体外组织或细胞对被测药物的某种特异反应 通过剂量 或浓度 效 应曲线对目标进行定量测定的一种分析方法 1 离体组织 细胞 分析 通过特异敏感的细胞株测定给 药后血清药物浓度的变化 2 在体分析法 INS 的小鼠血糖法 二 免疫测定法 1 放射免疫测定法 RIA 是将固定微量的标记抗原和待测抗原与已知限量的抗体起竞 争性结合反应 待测抗原含量与标记抗原 抗体复合物的放射强度成反比 2 免疫放射定量法 具有更 高的特异性 具灵敏度变较 RIA 高 3 ELISA 高度的灵敏性 较高的特异性 易于操作 快速 不使 用放射性核素 无辐射源 适用于批量处理 试剂使用寿命长 三 放射性核素标记示踪法 具有极高的录敏度 尤其适用于药物组织分布的研究 但是不适用于人体药 物代谢动力量学的研究及特异性差 四 理化分析技术 1 色谱法 高度的特异性 精确定量并能同时测定多种成分 2 毛细管电泳 分辨 率高 分析时间短 样品用量少操作简单 3 质谱法 LC MS LC MS MS 1 吗啡 pKa 8 中毒时 无论是口服还是注射引起都应洗胃 A 错误 B 正确 满分 1 分 2 线性动力学生物半衰期与剂量有关 而非线性动力学生物半衰期与剂量无关 A 错误 B 正确 满分 1 分 3 尿药浓度法中速度法回归曲线方程时 应用 t 进行回归 而不是 tc A 错误 B 正确 满分 1 分 4 静脉输注给药达稳态后药物浓度在 cssmax 和 cssmin 之间波动 输注速度与给药速度相同 A 错误 B 正确 满分 1 分 5 一个药物中毒的患者 药物开始从机体消除是一级动力学消除 而体内药量减少到机体能饱和 这种药物时 转为零级动力学消除 A 错误 B 正确 满分 1 分 6 双室模型