制药用水及制药用蒸汽指南最新

1 GMP 制药用水及制药用蒸汽 技 术 指 南 讨论稿 2009 10 29 GMPGMP 工程技术中心工程技术中心 发布发布 2 目 录 一 引言一 引言 二 适用范围二 适用范围 三 水的质量标准三 水的质量标准 一 饮用水 二 纯化水 三 注射用水 四 其他级别的水 四 不同级别的水在药品生产中的应用四 不同级别的水在药品生产中的应用 五 制水系统的设计五 制水系统的设计 一 总体设计要求 二 纯化水系统 三 纯蒸汽发生器及蒸馏水机 六 储罐和环路的设计六 储罐和环路的设计 一 总体设计要求 二 典型的纯化水储存及分配环路模式 三 典型的注射用水储存及分配环路模式 四 储罐 五 呼吸滤器 六 管道 七 循环泵 八 热交换器 九 使用点 十 过程检测与控制 七 制药用水材料及安装工艺要求七 制药用水材料及安装工艺要求 一 接触材料 二 保温 三 清洁与钝化 四 其他 3 八 工艺用水管理八 工艺用水管理 九 水系统运行与验证九 水系统运行与验证 一 试运行 二 系统确认文件 三 系统确认及其取样程序 四 验收标准与确认报告 十 水系统的日常监控十 水系统的日常监控 一 水系统的日常监测 二 特定工艺用水系统 三 纯化水与注射用水 四 制药用水常见问题 十一 制药用水系统的消毒和灭菌十一 制药用水系统的消毒和灭菌 一 部分细菌和真菌在不同温度条件下的生长情况 二 常见细菌的致死时间 三 制药用水中热源的去除 四 紫外线杀菌在水处理中的应用 五 臭氧灭菌在水处理中的应用 十二 水系统日常运行及维护保养十二 水系统日常运行及维护保养 十三 实验室用水十三 实验室用水 十四 取样十四 取样 一 取样规程 二 纯化水和 WFI 监控点阀门的选用 三 取样和检测 十五 制药用蒸汽十五 制药用蒸汽 一 引言 二 蒸汽的制备和分配 三 蒸汽质量属性及其检测 四 纯蒸汽系统的性能确认 五 纯蒸汽系统的常规监测与再确认 4 十六 术语十六 术语 十七 参考文献十七 参考文献 5 一 引言 水是药物生产中用量最大 使用最广的一种原料 用于生产过程及药物制 剂的制备 不同要求的药品 决定了对水的不同质量的需求 Water is the most widely used substances raw material or ingredient in the production processing and formulation of compendial articles USP General Informationsection 1231 在水的处理 储存和分配的过程中 水的质量 包括微生物学和化学质量 控制是人们关注的焦点 微生物可能在水处理单元 储存分配环节繁殖 对水 系统而言 采取消毒和各种防止微生物繁殖的其他措施 避免微生物污染至关 重要 二 适用范围 本指南借鉴了欧盟体系中对制药用水系统及蒸汽系统的行业规范及指南 并参考了国际制药协会 WTO及美国药典对制药用水和蒸汽系统的要求编写 可以帮助读者了解国际现代制药用水及蒸汽系统的要求 加快与国际接轨的步 伐 保证上市药品的质量 三 水的质量标准 一 饮用水 一 饮用水 饮用水 Potable Water 通常为自来水公司供应的自来水或深井水 又称原水 饮用水的质量 在WTO的饮用水指南 ISO标准 各国和各地区标准 中都有规定 其质量必须符合国家标准GB5749 2006 中华人民共和国标准生 活饮用水卫生标准 的相关规定 表表 1 1 水质常规指标及限值水质常规指标及限值 指 标 限 值 1 微生物指标 6 总大肠菌群 MPN 100mL 或 CFU 100mL 不得检出 耐热大肠菌群 MPN 100mL 或 CFU 100mL 不得检出 大肠埃希氏菌 MPN 100mL 或 CFU 100mL 不得检出 菌落总数 CFU mL 100 2 毒理指标 砷 mg L 0 01 镉 mg L 0 005 铬 六价 mg L 0 05 铅 mg L 0 01 汞 mg L 0 001 硒 mg L 0 01 氰化物 mg L 0 05 氟化物 mg L 1 0 硝酸盐 以 N 计 mg L 10 地下水源限制时为 20 三氯甲烷 mg L 0 06 四氯化碳 mg L 0 002 溴酸盐 使用臭氧时 mg L 0 01 甲醛 使用臭氧时 mg L 0 9 亚氯酸盐 使用二氧化氯消毒时 mg L 0 7 氯酸盐 使用复合二氧化氯消毒时 mg L 0 7 3 感官性状和一般化学指标 色度 铂钴色度单位 15 浑浊度 NTU 散射浊度单位 1 水源与净水技术条件限制时为 3 臭和味无异臭 异味 肉眼可见物无 pH pH 单位 不小于 6 5 且不大于 8 5 铝 mg L 0 2 铁 mg L 0 3 锰 mg L 0 1 铜 mg L 1 0 锌 mg L 1 0 氯化物 mg L 250 硫酸盐 mg L 250 溶解性总固体 mg L 1000 总硬度 以 CaCO3计 mg L 450 耗氧量 CODMn法 以 O2计 mg L 3 水源限制 原水耗氧量 6mg L 时 为 5 挥发酚类 以苯酚计 mg L 0 002 阴离子合成洗涤剂 mg L 0 3 4 放射性指标 指导值 总 放射性 Bq L 0 5 总 放射性 Bq L 1 MPN 表示最可能数 CFU 表示菌落形成单位 当水样检出总大肠菌群时 应进一 7 步检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群 水样未检出总大肠菌群 不必检验大肠埃希氏 菌或耐热大肠菌群 放射性指标超过指导值 应进行核素分析和评价 判定能否饮用 表表 2 2 饮用水中消毒剂常规指标及要求饮用水中消毒剂常规指标及要求 消毒剂名称与水接触时间 出厂水 中限值 出厂水 中余量 管网末梢水 中余量 氯气及游离氯制剂 游离 mg L 至少 30min 4 0 3 0 05 一氯胺 总氯 mg L 至少 120min 3 0 5 0 05 臭氧 O3 mg L 至少 12min 0 3 0 02 如加氯 总氯 0 05 二氧化氯 ClO2 mg L 至少 30min 0 8 0 1 0 02 表表 3 3 水质非常规指标及限值水质非常规指标及限值 指 标限 值 1 微生物指标 贾第鞭毛虫 个 10L 1 隐孢子虫 个 10L 1 2 毒理指标 锑 mg L 0 005 钡 mg L 0 7 铍 mg L 0 002 硼 mg L 0 5 钼 mg L 0 07 镍 mg L 0 02 银 mg L 0 05 铊 mg L 0 0001 氯化氰 以 CN 计 mg L 0 07 一氯二溴甲烷 mg L 0 1 二氯一溴甲烷 mg L 0 06 二氯乙酸 mg L 0 05 1 2 二氯乙烷 mg L 0 03 二氯甲烷 mg L 0 02 三卤甲烷 三氯甲烷 一氯二溴甲烷 二氯一溴 甲烷 三溴甲烷的总和 该类化合物中各种化合物的实测浓 度与其各自限值的比值之和不超过 1 1 1 1 三氯乙烷 mg L 2 三氯乙酸 mg L 0 1 三氯乙醛 mg L 0 01 8 2 4 6 三氯酚 mg L 0 2 三溴甲烷 mg L 0 1 七氯 mg L 0 0004 马拉硫磷 mg L 0 25 五氯酚 mg L 0 009 六六六 总量 mg L 0 005 六氯苯 mg L 0 001 乐果 mg L 0 08 对硫磷 mg L 0 003 灭草松 mg L 0 3 甲基对硫磷 mg L 0 02 百菌清 mg L 0 01 呋喃丹 mg L 0 007 林丹 mg L 0 002 毒死蜱 mg L 0 03 草甘膦 mg L 0 7 敌敌畏 mg L 0 001 莠去津 mg L 0 002 溴氰菊酯 mg L 0 02 2 4 滴 mg L 0 03 滴滴涕 mg L 0 001 乙苯 mg L 0 3 二甲苯 mg L 0 5 1 1 二氯乙烯 mg L 0 03 1 2 二氯乙烯 mg L 0 05 1 2 二氯苯 mg L 1 1 4 二氯苯 mg L 0 3 三氯乙烯 mg L 0 07 三氯苯 总量 mg L 0 02 六氯丁二烯 mg L 0 0006 丙烯酰胺 mg L 0 0005 四氯乙烯 mg L 0 04 甲苯 mg L 0 7 邻苯二甲酸二 2 乙基己基 酯 mg L 0 008 环氧氯丙烷 mg L 0 0004 苯 mg L 0 01 苯乙烯 mg L 0 02 苯并 a 芘 mg L 0 00001 氯乙烯 mg L 0 005 氯苯 mg L 0 3 微囊藻毒素 LR mg L 0 001 3 感官性状和一般化学指标 氨氮 以 N 计 mg L 0 5 硫化物 mg L 0 02 9 钠 mg L 200 表表 4 4 农村小型集中式供水和分散式供水部分水质指标及限值农村小型集中式供水和分散式供水部分水质指标及限值 指 标限 值 1 微生物指标 菌落总数 CFU mL 500 2 毒理指标 砷 mg L 0 05 氟化物 mg L 1 2 硝酸盐 以 N 计 mg L 20 3 感官性状和一般化学指标 色度 铂钴色度单位 20 浑浊度 NTU 散射浊度单位 3 水源与净水技术条件限制时为 5 pH pH 单位 不小于 6 5 且不大于 9 5 溶解性总固体 mg L 1500 总硬度 以 CaCO3计 mg L 550 耗氧量 CODMn法 以 O2计 mg L 5 铁 mg L 0 5 锰 mg L 0 3 氯化物 mg L 300 硫酸盐 mg L 300 表表 A 1A 1 生活饮用水水质参考指标及限值生活饮用水水质参考指标及限值 指 标限 值 肠球菌 CFU 100mL 0 产气荚膜梭状芽孢杆菌 CFU 100mL 0 二 2 乙基己基 己二酸酯 mg L 0 4 二溴乙烯 mg L 0 00005 二噁英 2 3 7 8 TCDD mg L 0 土臭素 二甲基萘烷醇 mg L 0 00001 五氯丙烷 mg L 0 03 双酚 A mg L 0 01 丙烯腈 mg L 0 1 丙烯酸 mg L 0 5 丙烯醛 mg L 0 1 四乙基铅 mg L 0 0001 戊二醛 mg L 0 07 甲基异莰醇 2 mg L 0 00001 石油类 总量 mg L 0 3 10 石棉 10mm 万 L 700 亚硝酸盐 mg L 1 多环芳烃 总量 mg L 0 002 多氯联苯 总量 mg L 0 0005 邻苯二甲酸二乙酯 mg L 0 3 邻苯二甲酸二丁酯 mg L 0 003 环烷酸 mg L 1 0 苯甲醚 mg L 0 05 总有机碳 TOC mg L 5 萘酚 b mg L 0 4 黄原酸丁酯 mg L 0 001 氯化乙基汞 mg L 0 0001 硝基苯 mg L 0 017 镭 226 和镭 228 pCi L 5 氡 pCi L 300 二 纯化水 纯化水 Purified Water 为原水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或 其他适宜的方法制得的制药用的水 不含任何附加剂 纯化水在符合所在地区 国家药典质量标准化学和微生物限度的同时 应保护纯化水贮存及使用的过程 中免受污染并防止微生物繁殖 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验 用水 不得用于注射剂的配制 纯化水欧洲 美国 中国现行药典规定对比表纯化水欧洲 美国 中国现行药典规定对比表 中国药典 2005 版 欧洲药典 第 6 版 USP31 来源 本品为蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其它适宜方法制 得 由符合法定标准的饮用水经 蒸馏 离子交换或其它适宜 方法制得 由符合美国环境保护协会或欧 共体或日本法定要求或 WTO 饮 用水指南的饮用水经适宜方法 制得 性状无色澄明液体 无臭 无味 无色澄明液体 无臭 无味 酸碱度符合规定 氨 0 3 g ml 氯化物 硫酸盐与 钙盐 亚硝酸盐 二氧化碳 不挥发 物 符合规定 硝酸盐 0 06 g ml0 2 g ml 重金属 0 3 g ml0 1 g ml 11 铝盐 用于生产渗析液时方控制此 项目 易氧化物符合规定符合规定 总有机碳 0 5 g ml 0 5 g ml 电导率 符合规定符合规定 细菌内毒素 0 25E U ml 无菌检查 只有灭菌纯化水才需要无菌检 查 储罐中的水只有微生物限 度检查 微生物纠偏限度 action limit 100 个 ml 100 个 ml 100 个 ml 注 1 美国药典中规定 1 企业自用的纯水监测 TOC 和电导率 供商用的 纯水 应符合无菌纯水的试验要求 表中所列为企业自用纯水的监测项目 2 纯水不得用于制备肠外制剂 注射剂 2 欧洲药典中 TOC 和易氧化物项目 可任选一项监控 纯化水生产贮存过程中 应有适当措施确保对总好氧菌数有效监控 应建 立适当的警戒限度及纠偏限度 以便及时发现不良趋势 三 注射用水 三 注射用水 注射用水 Water for Injection 是以纯化水作为原水 经特殊设计 的蒸馏器蒸馏 冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水 注射用水 WFI 是药典收载的最高质量等级的水 不同的药典在 WFI 的 质量标准中规定了它的纯化技术 注射用水欧 美 中现行药典规定对比表注射用水欧 美 中现行药典规定对比表 注射用水中 欧 美现行药典规定对比表注射用水中 欧 美现行药典规定对比表 中国药典 2000 版 欧洲药典 2000 增补版 USP29 12 来源 本品为纯水经蒸馏所得的水 由符合法定标准的饮用水或纯 水经适当方法蒸馏而得 由符合美国环境保护协 会或欧共体或日本法定 要求的饮用水经蒸馏或 反渗透纯化而得 性状 无色澄明液体 无臭 无味 无色澄明液体 无臭 无味 酸碱度 符合规定 氨 0 2 g ml 氯化物 硫酸盐与钙 盐 亚硝酸盐 二氧 化碳 不挥发物 符合规定 硝酸盐 0 06 g ml0 2 g ml 重金属 0 5 g ml0 1 g ml 铝盐 用于生产渗析液时方控制此项 易氧化物 符合规定 符合规定 总有机碳 0 5mg l0 5mg l 电导率 1 1 s cm 20 符合规定 细菌内毒菌 0 25E U ml0 25E U ml0 25E U ml PH 值 5 0 7 0 微生物纠偏限度 10 个 100ml10 个 100ml10 个 100ml 注 美国药典中规定 1 企业自用的注射用水 原料 监测 TOC 和电导率 供商用的注射用水 不包括美国药典中规定的无菌 注射用水 应符合无菌纯水的试验要求 2 表中所列为企业自用注射用水的监测项目 欧洲药典中 TOC 和易氧化物项目 可任选一项监控 备注 U S Pharmacopeia National Formulary 美国药典 国家处方集 简称 USP NF 由美国政府所属的美国药典委员会 The United States Pharmacopeial Convention 编辑出版 USP 于 1820 年出第一版 1950 年以 后每 5 年出一次修订版 到 2005 年已出至第 28 版 NF1883 年第一版 1980 年 15 版起并入 USP 但仍分两部分 前面为 USP 后面为 NF 美国药典是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定 也是药品生 13 产 使用 管理 检验的法律依据 NF 收载了美国药典 USP 尚未收入的新 药和新制剂 美国药典正文药品名录分别按法定药名字母顺序排列 各药品条目大都 列有药名 结构式 分子式 CAS 登记号 成分和含量说明 包装和贮藏规格 鉴定方法 干燥失重 炽灼残渣 检测方法等常规项目 正文之后还有对各种 药品进行测试的方法和要求的通用章节及对各种药物的一般要求的通则 可根 据书后所附的 USP 和 NF 的联合索引查阅本书 美国药典最新版为 USP29 NF24 欧洲药典委员会 1964 年成立 1977 年出版第一版 欧洲药典 从 1980 年到 1996 年期间 每年将增修订的项目与新增品种出一本活页本 汇集 为第二版 欧洲药典 各分册 未经修订的仍按照第一版执行 1997 年出版第三版 欧洲药典 合订本 并在随后的每一年出版一部增补本 由于欧洲一体化及国际间药品标准协调工作不断发展 增修订的内容显著增多 时隔五年 第四版 欧洲药典 于 2002 年 1 月生效 最新版为第五版 即 EP5 0 主册 EP5 0 于 2004 年夏天出版 增补版 EP5 1 和 EP5 2 于 2005 年 出版 现已经出版到 EP5 4 四 其他级别的水 四 其他级别的水 水的质量必须符合特定产品的工艺要求 如离子水 其质量指标介于饮用 水与纯化水之间 WHO 药品质量保证指南第二版 提到药品生产可能采用五种水 饮用水 Drinking water 纯化水 Purified water 高纯水 Highly purified water 注射用水 Water for injections 其他级别的水 Other grades of water 在 14 高纯水中提到 高纯水的化学质量指标 包括细菌 内毒素 同注射用水 但 水处理的方法不如蒸馏水可靠 各类水质在制药企业的应用提供的参考建议 药品生产工艺用水的应用范围 类 别应 用 范 围 饮用水药品包装材料粗洗用水 中药材和中药饮片的清洗 浸润 提取等用水 纯化水 非无菌药品的配制 直接接触药品的设备 器具和包装材料最后一次洗涤 用水 非无菌原料药精制工艺用水 制备注射用水的注射用水水源 直接 接触非最终灭菌药品的包装材料粗洗用水等 注射用水 直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水 无菌原料药精制工艺 用水 直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水 无菌制剂的配料 用水等 四 制药用工艺用水的制备技术 1 饮用水的制备 制备饮用水的工艺流程 1 原水 预处理 饮用水 细菌 大肠菌群 15 紫外线消毒 2 原水 预处理 电渗析 饮用水 紫外线消毒 1 1 预处理的工艺设施 用机械过滤器 砂滤 粗滤 活性炭吸附器 炭滤 或大树脂吸附器吸附 蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置 精密过滤 处理常用来减少进水的悬浮杂质 有机物质 细菌及含氯量等 1 2 如果预处理后 细菌和大肠菌群仍不符合要求 可增设紫外线消毒 器灭菌 所用波长为 253 8nm 紫外线杀灭水中细菌需要一个最低照射量 Q 值 Et 毫瓦秒 厘米 2 其中 E 为照射强度 毫瓦 厘米 2 t 为照射时间 秒 例如 杀灭大肠杆菌的 Q 值 900 毫瓦秒 厘米 2 杀灭肠炎菌的 Q 值 1200 毫瓦秒 厘米 2 杀灭脓菌的 Q 值 10500 毫瓦秒 厘米 2 1 3 若自来水受海水倒灌影响 可采用电渗析或反渗膜淡化器来降低水 中的含氯量 1 3 1 电渗析 电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过 不允许异电荷的离子透过的原理 在电场作用下 以电位差为推动力 使电介 质溶液中的电介质迁移 达到浓缩分离的效果 1 3 2 反渗透 反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜 反渗透 的原理 使溶质从溶液中分离出来 达到分离溶质 浓缩溶液的效 果 其过程与自然渗透相反 自然渗透是溶质与溶液在相同外压下 溶质自然 透过半透膜溶液变稀的过程 如 Nacl sol 纯水 16 H2O 渗透 扩散 压力 H2O 扩散 反渗透 半透膜 只能透过水 2 纯化水的制备 制备纯化水的工艺流程 原水 软化 蒸馏 蒸馏水 2 离子交换法 电渗析 原水 预处理 阳离子交换 阴离子交换 反渗透 混合离子交换 去离子水 处理 500 40000mg L 的高含盐量原子时 离子交换柱再生频繁 不能保证 正常供水 可采取以下措施 在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理 电渗析能除去原水中 80 左右的盐类 且不需酸碱性再生 二者组合在一起 既可获得高纯度的离子水 又可减轻离子交换柱的负荷 延长使用周期 降低再生费用和保证供用量 加设反渗透装置作预处理 其作用同电渗析 且可除去胶体物质 有机 物质等 保证纯化水系统制水水质稳定 3 注射用水的制备 3 1 制备注射用水的工艺流程 1 传统的蒸馏法 锅炉 蒸汽 冷凝 塔式蒸馏 冷凝 冷却 注射用水 17 2 现代的蒸馏法 纯化水 超滤 多效 或气压 式蒸馏 注射用水 塔式蒸馏水器与多效 或气压 式蒸馏水器的比较 相同点 均为蒸馏法 能有效去除水中细菌 热原和其它大部分有机物质 因为热原具有水溶性 可随水蒸汽的雾滴夹带入蒸馏水中 故蒸馏水器有 隔沫装置 不同点 a 塔式蒸馏水器结构简单为一次蒸馏 其铵盐含量 热原 电阻 率等指标不稳定 生产的注射用水质量不够稳定 且能耗较大 成本高 b 多效 或气压 式蒸馏水器分多段蒸馏 冷凝 蒸馏 冷凝能有效去除 热原等杂质 既可制得好质量的注射用水 又节省蒸汽和冷凝水 3 超滤法 a 饮用水 预处理 反渗透 微孔过滤 注射用 水 此法美国药典 19 版收载 b 自来水 预处理 电渗析 离子交换 超滤 注射用 水 此法我国部分兽药厂使用 4 膜分离技术在工艺用水制备中的应用 4 1 水处理几种常用的半透膜 1 电渗析膜 只允许与膜同电荷的离子透过 而不允许异电荷离子透 过 2 反渗透膜 只允许水透过 而不允许大部分离子透过 3 微孔滤膜 能除去介质中 0 05 5 m 的混浊物质 4 超滤膜 可除去高分子化合物 大分子化合物 胶体 病毒等 18 4 2 五种方法截留污染物质的对比 1 蒸馏法 截留盐 胶体 热原 细菌 微粒 2 离子交换法 截留盐 3 超滤 截留胶体 热原 细菌 微粒 4 微孔过滤 截留微粒 细菌 5 反渗透 截留盐 胶体 热原 细菌 微粒 4 3 反渗透装置的组成 滤膜品种 醋酸纤维膜 CA 膜 芳香聚酰胺膜 PA 膜 复合膜 TFC 膜 1 反渗透装置的组成 a 预处理设备 b 贮水箱 c 水泵 d 保安过滤器 e 高压泵 f 反渗透 组件 g 膜清洗设备 h 淡水箱 2 反渗透组件的组合方式主要有 a 单级单段式 只适用于小量除盐 b 多级式 提高装置脱盐率 适用于海水淡化 c 多段式 提高装置水回收率 3 影响反渗透性能的主要因素 操作压力 与膜透水率成正比 原水含盐量 原水含盐量高 渗透压大 操作压力就高 如海水淡化压 力需要 5MPa 10MPa 水温 以 25 为基准 水温变化 1 产水量约变化 3 回收率 回收率与产水量成反比 与透盐率成正比 运转周期 与产水量成反比 一般三年运转周期产水量减低 20 30 19 4 膜的清洗 采用化学清洗法 去除膜面上的金属氧化物 有机物及 胶体物质等 5 超滤 超滤与反渗透的异同 相同点 a 在压力推动下进行分离 b 膜材料相同 如醋酸纤维素膜 c 均能去除水中的细菌 胶体 病毒 微粒 不同点 超滤 分离不受渗透压的阻碍 操作压力低 膜的截留能力一般 以切割分子量大小为准 反渗透 操作压力与膜透水率成正比 膜的截留能力主要以脱盐 率为准 5 微孔过滤 即微米及亚微米级的膜过滤 在超纯化水系统中 主要用于除菌 除微量 的悬浮颗粒及较大颗粒的胶团 特点 膜的截留效率高 操作压力低 透水率高 但易堵塞 滤膜的种类 混合膜 醋酸纤维素与硝化纤维素 聚偏氟乙烯膜 聚碳 酸脂膜 五 制水系统的设计 水中的污染物可以分为 可溶性无机物 可溶性有机物 胶质 颗粒 微 生物 热源及气体 水处理系统中所采用的工艺方式通常包括 预过滤 吸附 除菌过滤 超 20 滤 反渗透 离子交换 电法去离子 蒸馏等 水处理方式与去污染的有效性水处理方式与去污染的有效性 一 总体设计要求 水处理工艺流程水处理工艺流程 制药用水系统的设计可参照以下水处理工艺流程进行 对当地水质情况进行调查对当地水质情况进行调查 选择合适的纯化水工艺 前处理前处理 例如 过滤 氯化处理 生活饮用水生活饮用水 药典要求用水药典要求用水 如 脱氧 软化 反渗透 超滤 去离子 电法去离如 脱氧 软化 反渗透 超滤 去离子 电法去离 子 子 EDI 中空纤维超滤 中空纤维超滤 UF 高纯水高纯水 欧洲药典 欧洲药典 WTO 纯化水纯化水 非药典的特定工艺用非药典的特定工艺用 水 有不同质量要求 水 有不同质量要求 蒸馏蒸馏 注射用水注射用水 21 图图 5 1 制水系统工艺设计流程图制水系统工艺设计流程图 纯化水及注射用水的设计应考虑以下各个方面的因素 纯化水及注射用水的设计应考虑以下各个方面的因素 采用卫生级的分配管道 储罐和热交换器 一管线应指定详细的方向和坡度 从最高点到指定的排放点 斜度应是连 续的 以方便排水 分配管路及储罐的倾斜度 短管道可取 1 厘米 米 长管道则可取 0 5 一 l 厘米 米 一内表面光滑便于清洁 消毒 一分配系统的持续循环 在线持续监控设备 以及时发现系统的偏差 一连续或间歇性消毒的流程 22 避免盲管 死角 有适当的防污染措施 如空气阻断 卫生级阀门 单向阀 防止水系统 出现虹吸倒流导致系统污染 一在每一个水处理段后及使用点 设置取样点 一阀门 泵及其连接和固定等应符合卫生要求 一不得使用螺纹式连接 一焊点经清洁 抛光 钝化处理 一安装的垫片与管道孔径吻合 适于工作温度 一所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物 并且耐受 工作温度及压力 如管道系统通常采用 316L 或 31 6Ti 一一个全新的分配系统须采用连续循环系统 一带疏水性呼吸滤器的热系统储罐 过滤器的设置应能防止冷凝水的产生 如 采用夹套蒸汽加热的滤壳或电加热的滤壳 一使用充氮保护的储罐 应经疏水除菌滤器过滤 并控制压力 一从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路 或能用过滤的氮气或压 缩空气吹干 一阀门不使用时 应能完全排空 一在储罐底部应有排水口便于排空及清洁 一在分配系统中保持正压 一循环泵应能变频运行 以满足用水需要 一在水系统正常运行时 水循环应保持湍流状态 并在高峰用水期问 仍 有足够的流速回流到储罐 一使用静止或旋转喷淋球时 应保持足够的流速 以维持其正常工作 23 一如果有插入式的管或者仪表从上封头插入 可能需要多喷淋球设计 以 避免被长管挡住 出现喷淋不到的盲区 一应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序 系 统每一次重新启动 重新制各的水须按规程要求排放一段时间 一在线紫外灯可以在纯化水的制备和循环系统中 用来降低微生物水平 一对于不能自身消毒的水系统 应采用蒸汽 过热水 80 以上的水 臭 氧 化学再生剂或化学钝化等方法 经验证确认后对系统定期消毒 在水 系统正式使用前 应检测并控制化学消毒剂残留量在可接受的范围以内 在制药用水 除饮用水以外 的设计中 常常会碰到如何认定盲管和死角的 问题 确切点说是一个水的滞流区的标准问题一个水的滞流区的标准问题 滞流区的控制标准见图示 5 2 由主管的靠近支管的内壁起算到支管的端头为 L 支管的内径为 D L D 应控 制在什么水平上 这在企业及学术界尚有不同的见解 国内外 GMP 检查中 一般掌握的标准是 L D 6 FDA 高纯水检查指南 1993 中提到的标准是 L D 6 WHO GMP 培训材料中提到 应无过长的滞留点 因 为 水的滞留有利于生物膜的形成 并造成微生物的污染 目前尚无关于滞留 点的官方要求 判断是否是滞留点并不容易 因为它的形成涉及到管径和流速 这两方面的因素 而生物膜的形成与水温相关 一般企业认为 I D 2 但在 优良工程规范中 采用下图的定义与建议标准 本指南认为 应将注意力放在系统长期监控最终的结果上 如果 L D 控制 在 6 以内 而系统微生物及细菌内毒素均能有效受控 就应予认可 不必将现 行管路按 L D 2 的标准全部更新改造 但在新设计的水系统中 尽可能按新的 目标去努力 采用更为严格的限度标准 24 二 纯化水系统 二 纯化水系统 药典中给出了纯化水制备的指导原则 没有明确规定纯化水的具体制各方 法 可使用经过验证的适当的技术来制备纯化水 典型的技术是离子交换 超 滤和反渗透 也可使用蒸馏法 没有一个纯化手段是绝对彻底的 正是由于处理手段的局限及原料水中污 染物的可变性 决定了在系统的设计阶段应当仔细研究 室温下的纯化水系统易受微生物污染 特别是节假日停产或用水量很小时 更是如此 因此 微生物控制和系统的消毒程序应考虑到这类特殊情况 在水需求量大并且需连续供水时 系统的某些功能段应考虑双设备的配置 方式 这样 系统可在不停止运行的情况下 对一组反洗 再生 或消毒 另 一组正常运行 当然 二组也可同时运行 这样的设计既可减小中转罐的大小 又可提高系统的供水安全性 纯化设备一般都以一个系统的形式订购 由于系统通常由若干功能段组成 因此 需对系统仔细研究 避免滞流区域 并能对系统完全消毒 控制系统应 能正确覆盖所有单元 并能够阻止不合格的水进入下一道处理工序 一套合适的处理工序可以有序地去除颗粒 钙镁离子 氯 再经去离子得 到纯化水 有时需要低电导率的纯化水时 还要考虑脱气一去除二氧化碳 常 见的纯化系统可以由以下部分组成 多介质过滤 软化器 去氯装置 保安滤 器 反渗透和电法去离子装置 EDI 这是一个行之有效的纯化系统 通常在系统的后道用紫外和臭氧来控制微生物污染水平 水的预处理可以有多种不同的步骤 设计应以原水的分析数据为依据 在 预处理的每一步之后 应设置取样阀 以考察和监控系统每一步的处理能力 25 以下对纯化水系统常见的功能段作简要的说明 纯化水系统常见的功能段 1 过滤 应尽可能的降低原水的颗粒水平 通常以多介质过滤器作为预处理的第一 步 应考虑将系统设计成能够有效控制生物负荷的形式 如可以定期反冲 定 期保养 定期更换一次性配件 应检测水的污泥密度指数 并最好检测絮凝剂残留 2 碳滤 通常会使用碳滤来去除可溶性氯及其他可溶性有机物 小型系统 一般推 荐使用一次性活性碳滤器 并定期更换 大型制水系统 可考虑用碳床 应对 其进行定期的反冲和巴氏消毒 3 软化 软化可以除去水的硬度 钙 镁 通过使用阳离子交换树脂 钙镁离子 被钠离子取代 生产的钠盐较钙盐 镁盐更容易溶于水 从而给反渗透膜提供 较好的原水 树脂本身经氯化钠再生 软化装置通常以双配形式出现 两个装置同时进行 或一个运动 另一支 再生 这样可以有效防止滞流现象出现 通常不鼓励使用阻垢剂 因为使用阻垢剂延长了膜的结垢时间 但它会增 加膜的负担 4 反渗透 反渗透是有效去除盐类和有机物的方法 应制定膜清洗及消毒 SOP 定期对膜进行化学清洗和消毒 以保持其正常 运行和防止微生物的滋生 26 应根据反渗透段进水的水质如 PH 氯含量 硅离子含量 硬度 反渗透膜 使用温度 透过率等指标 设定反渗透膜的使用期限 应制订去除化学消毒剂残留的 SOP 5 电法去离子 连续电法去离子技术是目前最先进且应用十分广泛的技术 在设计阶段 应对产水量的要求 进 出水的质量指标等分析评估 确定明确的技术要求 一般说来 电法去离子应以反渗透作为它的前处理工序 电法去离子的优点是避免阴阳离子交换床的再生过程 当然 上游进水的 微生物污染如控制不当 也可能构成连续电法去离子正常运行的风险因素 电法去离子装置通常以功能段整体的形式安装 配以完整的控制系统和必 要的配件 EDI 的过程综合利用了混合树脂 选择性渗透和电极 将进水的离 子驱赶至废水 高浓度水 中 二级反渗透水经这样处理后 其电导可以降至 0 1us cm 甚至更低的水平 27 应将巴氏消毒及查线清洁 CIP 作为系统污染控制的手段 但在采用巴氏 消毒时 需要特别注意设备部件对温度的耐受 此外 适时更换 RO 膜和 EDI 单元也是至关重要的 应编制预防性维修保 养计划 适时更换 RO 膜和 EDI 元件 6 整合系统 市场上现在可以提供包括软化器 RO 和 EDI 及其控制系统还有系统试运行 在内的完整的水处理系统 购买这样的系统好处在于 一减少安装时间 一只有一个责任对象 一企业可通过参与安装 调试 运行等 系统地培训员工 一缩短工厂试运行和验证的时间 一能获得比较完善的文件资料 7 紫外灭菌 通常 在纯化水使用循环回路中采用 254 纳米波长的紫外线 对细菌滋生 有良好的抑制作用 紫外灯的良好运行 受以下因素的影响 如 紫外灯的功率 决定紫外线 强度 在水系统中的使用时间 灯管外壳 细菌是否为其它污染物所覆盖 特别重要的是要使用干净的玻璃管让紫外线能完全照射到水 紫外灯的安装应配备使用时间记录装置 它比照度计更加可以依赖 市场 上出售的紫外灯一般工作寿命为大于 10 000 小时 应在 8 000 小时或每年进 行更换 对灯的使用情况应进行监控并安装报警装置 有的紫外灯备有功率显 示器 可以 的形式直接显示灯管的使用情况 光照强度在低于供应商提供技 术参数的 40 时也应考虑更换 28 8 离子交换系统 在 RO 及 EDI 技术推广应用的同时 还有一部分制药企业采用离子交换设 备 依靠化学法去除离子一让水通过树脂床 将水中所含的金属离子和可溶盐 置换成 H 和 OH 这一项成熟的技术 当然 离子交换树脂使用一段时间后需用 酸 碱再生 离子交换树脂的选择需与供应商充分沟通 确定 URS 用户技术要求 树 脂中非离子污染物须进行检测 在系统末端配备保安过滤器防止树脂进入分配 系统 此外 应控制进水氯离子水平 防止氯离子对树脂的正常运行造成不利 影响 在设计中 应注意采取封闭措施 防止外源性污染 应检查系统内是否有 潜在滞流区域及死角 大多数系统由两个离子交换柱组成 第一个离子交换柱 去除绝大多数污染物 而第二个离子交换柱则对第一个离子交换柱的出水作进 一步的精处理 1 双床去离子 审核现有双床去离子系统的关键点如下 这些单元一般用于初级去离子 通常由两个柱子组成 一个去阳离子 另 一个去阴离子 在出口应连续监控电导率 在验证时 应通过实际运行试验 找到一个使用与再生的切换点 初始的验证给功能段的再生 切换奠定了基础 但不同季节及水质的波 动对系统的运行有一定的影响 且不同时间的用水量可能变化 应根据各功能 段测试的数据来决定何时需要再生 切换 应注意再生用化学物质的处理 存放和使用 并将水处理段与纯化水分 配系统之间 设置恰当的隔离 29 应按环保的要求 处理 排放再生用化学物质的废弃物 应将废酸 碱 中和后排放 这个操作通常需要专用的容器 2 混合床 该装置同时包含阴阳树脂 通常用在离子交换床的后道 对离子含量较低 的水作精处理 在其入口和出口同时安装电导率仪用来监控运行的情况 一般 情况下 该系统有可能可使用数月而不必再生 然而 时间久了 有可能导致 微生物滋生的风险 因此 要同时监控微生物水平 根据监控数据 确定再生 的安全时间间隔 3 离子交换系统常见问题 离子交换柱是微生物滋生良好的温床 在使用中 微生物污染水平可能会 不断升高 水源性革兰氏阴性菌的增多 会带来细菌内毒素方面的问题 影响微生物生长的因素岛括流速 树脂床表面积 进水的水质和再生的频 率 离子交换床的酸和碱处理同时起到杀灭微生物的作用 因此 应特别注意 必要时 将离子交换床的再生 三 纯蒸汽发生器及蒸馏水机 纯蒸汽发生器纯蒸汽发生器 中国药典规定 注射用水系纯化水经蒸馏所得的水 WHO 制药用水指 2006 中提到 欧洲药典收载了高纯水 highly purified water 标准 其项目及指 标 包括细菌内毒素 与注射用水相同 高纯水的制各可以综合采用多种方法 如反渗透 RO 超滤 UF 和去离子 DI 技术 但这些方法不如蒸馏法那样可 靠 因此 制药企业实际上都使用蒸馏法来制备注射用水 制药企业通常从供应商整套地购买蒸馏系统 包括必要的控制仪器 如电 导 温度 甚至总有机碳测试仪等 用以对水质进行监控 恰当的配置是系统 30 日后安全有效运行的先决条件 与注射用水系统直接相关的重要设备包括纯蒸汽发生器和蒸馏水机 后 者按工作原理 又可分为多效蒸馏水机 重力分离式 螺旋分离式 复合分离 式 热压蒸馏水机 1 纯蒸汽发生器及蒸馏水机 蒸馏水机有三种分离形式 螺旋分离 cyclone 重力分离 Gravitational Separation 还有一种应用较少的复合分离方式 来实现汽 纯蒸汽 水分 离 纯蒸汽经冷凝得到注射用水 一般蒸馏水机通常可使细菌内毒素下降 3 个 对数单位以上 如有更高的内毒素控制要求 应在 URS 用户技术要求 中明确 提出 随纯化水蒸发的氨类和氧等不冷凝气体 在后道热交换器的排放口排放 1 纯蒸汽发生器 许多制药企业在采用多效蒸馏水机的同时 还单独配备了纯蒸汽发生器 用于配制罐 工艺管路 注射用水系统回路及其储罐等的在线灭菌 在大容量 注射和生物制品生产中 纯蒸汽发生器起有十分重要的作用 纯蒸汽的冷凝水 必须达到 WFI 的质量标准 现将其工作原理作一简单介绍 图图 5 5 1 1 纯蒸汽发生器工作原理图纯蒸汽发生器工作原理图 31 如图 5 1 所示 纯化水经泵输送入分离柱 同时进入蒸馏柱 纯蒸汽发 生器设有液位控锘 器 用以控制正常运行的上下液位 工业蒸汽进入蒸发柱 纯化水经管程迅速蒸发为蒸汽 此蒸汽夹带一些 含有微粒 细菌内毒素等杂质的小水珠 喷入大容积的分离柱 此时 小水珠 在重力作用下下降 与进来的纯化水混合 供继续蒸馏 而蒸汽则得到纯化 成为纯蒸汽 供管路等在线灭菌使用 工业蒸汽走壳程 提供蒸发所需的热量后 变成冷凝水 经疏水器排放 纯化水在蒸馏过程中 水中杂质不断浓缩 因此 需通过排污管路排放 如用水量不大 又常需要用纯蒸汽灭菌的企业 有可能会采用带热交换 器的纯蒸汽发生器 随着 SIP 在线灭菌 在无菌药品生产企业的广泛应用 很多企业十分关心 纯蒸汽的取样方法问题 纯蒸汽的取样通常有二种方法 最常见的是设备自带 取样器 用一个小冷凝器 通冷却水 将纯蒸汽冷凝即得 WFI 水样 另一种为 便携式的 既可在纯蒸汽发生器出口处取样 也可在其它纯蒸汽使用点取样 见图 5 4 便携式的取样器需要快装卡箍和冷却水 这需要在设计时 即考 32 虑好 取样点的位置和管径的大小及冷却水的水源 以方便日后取样 如图 5 1 所示 纯化水经泵输送入分离柱 同时进入蒸馏柱 纯蒸汽发生器设有液 位控制器 用以控制正常运行的上下液位 工业蒸汽进入蒸发柱 纯化水经 管程迅速蒸发为蒸汽 此蒸汽夹带一些含有微粒 细菌内毒素等杂质的小水珠 喷入大容积的分离柱 此时 小水珠在重力作用下下降 与进来的纯化水混合 供继续蒸馏 而蒸汽则得到纯化 成为纯蒸汽 供管路等在线灭菌使用 工业蒸汽走壳程 提供蒸发所需的热量后 变成冷凝水 经疏水器排放 纯化水在蒸馏过程中 水中杂质不断浓缩 因此 需通过排污管路排放 如用水量不大 又常需要用纯蒸汽灭菌的企业 有可能会采用带热交换 器的纯蒸汽发生器 随着 SIP 在线灭菌 在无菌药品生产企业的广泛应用 很多企业十分关 心纯蒸汽的取样方法问题 纯蒸汽的取样通常有二种方法 最常见的是设备自 带取样器 用一个小冷凝器 通冷却水 将纯蒸汽冷凝即得 WFI 水样 另一种 为便携式的 既可在纯蒸汽发生器出口处取样 也可在其它纯蒸汽使用点取样 见图 5 4 便携式的取样器需要快装卡箍和冷却水 这需要在设计时 即考 33 虑好取样点的位置和管径的大小及冷却水的水源 以方便日后取样 34 蒸馏水制备机组设备 蒸馏水制备机组设备 蒸馏水机控制系统示意图 蒸馏水机控制系统示意图 从上图可以看出 蒸馏柱中的纯化水经加热后 产生大量蒸汽 夹带着一 些含有微粒 细菌内毒素等杂质的小水珠 沿螺旋板 导流板 旋转上升 小水 35 珠获得了约 500 克的离心力 最后进入外壳层 见图 5 5 中箭头所示 落到 下部纯化水中继续蒸馏 经螺旋分离获得的纯蒸汽则进入下一个蒸馏柱 用作 蒸馏的热源 纯化水逆流加热的原理则与重力分离式的蒸馏水机相同 国外多效蒸馏水机工业蒸汽的供汽压力约在 0 69 0 86MPa 可使蒸馏柱的 工作温度达到 152 15712 热交换器工作温度在 113 118 国内部分企业生 产的蒸馏水机情况基本相同 部分蒸馏水机工业蒸汽的供汽压则在 0 3 O 4 MPa 因此产水速率稍低一些 采用多效蒸馏水机不是为了增加产水量 而是为了降低能耗 用于进储罐前最终热交换器的冷却水可选不同的方案 有的企业在进贮罐 的热交换器中采用 7 的冷冻水来冷却 另一些则采用复合的冷却形式 即将 此热交换器用来预热纯化水 同时又采用自来水来协助冷却高温的注射用水 设自动控制设施 由需冷却的注射用水温度来自动控制冷却用自来水的流量 有一些蒸馏水机采用纯化水作冷却水并回收使用纯化水 在此情况下 应 注意避免微生物和微粒污染的风险 此外 如进储罐前最终热交换器的冷却水使用一般自来水 为防止腐蚀 可采取一些预防措施 如消除氯与氯胺 使用一段时间后 将最终热交换器作 去垢处理 对热交换器的要求详见第六章 八 热交换器相关内容 3 热压式蒸馏水机示意图 36 我国的法规强调 注射用水的储存可在 80 以上保温 65 以上保温循 环 的要求 因此 这类蒸馏水机即使能生产较低水温的 WFI 企业还是需要 设置热交换器加热 循环回路 以符合法规要求 2 进水的预处理 一都采用蒸馏方式 将水蒸发成蒸汽 通过分离器 将杂质分开 一所产水均符合药典对注射用水的要求 一能有效去除内毒素 控制总有机碳 TOC 一系统所用的不锈钢材料相似 以 316L 为主 蒸馏水机通过蒸馏 分离来去除原水中的微粒 细菌内毒素和其它杂质 在该工艺中 工业蒸汽将纯化水蒸发 产生蒸汽 高温的蒸汽上升 颗粒 非 挥发性物质及其它杂质在纯化水中浓缩 蒸汽上升过程中 会夹带少量含有杂 质及细菌内毒素的雾状水珠 因此 纯蒸汽发生器及蒸馏水机均设有分离装置 能将杂质分离掉 热压式蒸馏水机采用不同技术手段可生产同样质量的注射用水 容积式 机械压缩机将生成的蒸汽压缩 使被压缩纯蒸汽的温度急剧升高 高温的蒸汽 37 再将纯化水蒸发 分离 冷凝得到注射用水 简言之 以电能作为蒸馏的能源 来替代多效蒸馏水机所采用的工业蒸汽 如图所示 纯化水经逆流的板式热交换器 ElOl 蒸馏水 及 E102 废水排 放 加热至约 80 此后 预热的水再进入气体热交换器 E103 外壳层 温度进一 步升高 E103 同时作为气一水分离器 将不凝性气体排放 管内蒸汽冷却成 水 返回静压柱 预热水通过 LCl00 机械水位调节器 蒸馏水机的液位控制器 进入蒸馏柱 的蒸发段 D100 由电加热或工业蒸汽加热 达到蒸发温度 纯蒸汽上升 含细 菌内毒素及杂质的水珠沉降 实现分离 D100 中有一圆形罩 有助于汽水分离 纯蒸汽由容积式压缩机 圆形突出部 C100 机吸入 在主热交换器内压缩 使温度达到 125 至 130 压缩蒸汽 走热交换器外壳层 与沸水 在热交换器的管道中 之间高的温 差 使蒸汽冷凝并使沸水蒸发 蒸发热得到了充分利用 冷凝的蒸汽即注射用水和不凝性气体的混合物 进入 S100 静压柱 罐 S100 的作用如一个注射用水的收集器 静压罐中的注射用水由泵 P100 增压 经 E101 送往使用点 相反 电导 不合格的水 则被排放 随着纯蒸汽的产生 D100 中电导上升 浓缩水应定时排放 汽水分离靠重力作用 即含细菌内