妊娠滋养细胞疾病

妊娠滋养细胞疾病 (gestational trophoblastic disease,GTD) 曾建华 重庆医科大学附属第二医院妇产科,妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病 良性 葡萄胎 妊娠滋养 侵蚀性葡萄胎细胞疾病(GTD) 妊娠滋养 绒癌 细胞肿瘤 (GTN) 胎盘部位滋养细胞肿瘤,各种妊娠滋养细胞疾病的发生分别与胎盘或配子形成的不同阶段的病理改变有关，相互之间存在一定联系。 葡萄胎属于异常形成的胎盘，并伴有特异性遗传学异常，与绒毛滋养细胞有关，属于良性绒毛病变。 侵蚀性葡萄胎系葡萄胎发展而来。 绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤可发生在葡萄胎、足月妊娠、流产或异位妊娠以后。 极少数绒癌来源于卵巢或睾丸生殖细胞 ，称为非妊娠性绒癌。,临床特点 ：具有较强的亲血管性生物特性，早期 可发生血行转移。病程清楚： 均继发于妊娠后。组织来源 ： 源于受精卵分化形成的滋养层。产生激素 ： 特异而敏感的标记物hCG。化疗敏感 ： 为妇科肿瘤中对化疗最敏感者 。,滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点,定义 是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而名之，亦称水泡状胎块(hydatidiform mole),葡萄胎,完全性 宫腔内充满水泡样组织， 无胎儿及其附属物分类 部分性 胎盘部分绒毛发生水泡状 改变，有存活或已死的胚胎,Complete hydatidiform mole,Partial hydatidiform mole,（一）相关因素1发病情况 l地域差异：亚洲和拉丁美洲发生率较高，日本 约 1.0/500次妊娠,北美和欧洲发生率较低,0.6-1.1/ 1000次妊娠。 l国内统计约0.78/1000次妊娠 ,浙江1.39 , 山西 0.29。 l完全性葡萄胎发生率明显高于部分性葡萄胎 l葡萄胎可第二次发生，且发病几率比第一次高40倍,2.高危因素 年龄：是最显著的有关因素 大于35岁和40岁的妇女妊娠时葡萄胎的发生率分别是年轻妇女的2倍和7.5倍。 大于50岁的妇女妊娠时葡萄胎的发生率约1/3。 相反小于20岁的发生率显著升高。 营养状况与社会经济因素：山区多于城市。 饮食中缺乏维生素A及其前体胡萝卜素和动物脂肪者发生葡萄胎的几率显著升高,3、遗传学异常 完全性葡萄胎：染色体均来自父亲，多为 46XX（90%） 空卵受精及双精子受精 。 部分性葡萄胎：三倍体（90%）。多为 69XXY,完全性葡萄胎二倍体,部分性葡萄胎90%以上为三倍体,染色体父系来源是滋养细胞过度增生的主要原因，并与基因组印迹紊乱有关。父源印迹基因只在母源染色体上表达，母源印迹基因只在父源染色体上表达，双亲染色体的共同参与是确保印迹基因正常表达的前体，也是胚胎正常发育所必需。但完全性葡萄胎缺乏母源染色体，必然导致基因组印迹紊乱,（二）病理：完全性葡萄胎肉眼观： 水泡状物占满整个宫腔，胎儿及 其附属物缺如。葡萄样水泡大小不一，壁薄、透亮、内含粘性液体，水泡间隙充满血液及凝血块。,完全性葡萄胎组织学特征： 可确认的胚胎或胎儿组织缺失 绒毛间质水肿 弥漫性滋养细胞增生： 种植部位滋养细胞呈弥漫和显著的异型性,部分性葡萄胎病理肉眼观： 仅部分绒毛呈水泡状，合并胚胎或胎儿组织。胚胎多已死亡，且常伴发育迟缓或多发性畸形。,部分性葡萄胎病理组织学特征： 有胚胎或胎儿组织存在 局限性滋养细胞增生 绒毛大小及其水肿程度明显不一 绒毛呈显著的扇贝样轮廓、间质内可见滋养 细胞包涵体 种植部位滋养细胞呈局限和轻度的异型性,完全性和部分性葡萄胎病理和核型比较,卵巢黄素化囊肿（theca lutein ovarian cyst） 由于滋养细胞增生产生大量的HCG，刺激卵巢卵泡膜细胞发生黄素化而形成囊肿，多为双侧，大小不等，最大直径可在20cm以上。囊肿表面光滑、色黄、壁薄，切面多房、囊液清澈 完全性葡萄胎时发生率为30%50%， 部分性葡萄胎一般不伴有黄素化囊肿。,病理,（三） 典型临床表现1、停经后阴道流血：最常见症状 患者常于停经后812周出现不规则阴道流血，开始量少，渐增多，反复大量流血，有时甚至排出水泡样组织物，此时往往出血汹涌，处理不及时可致休克、贫血及继发感染。,2、子宫异常增大、变软 约半数以上患者子宫大于停经相应月份,是由于葡萄胎的迅速增长以及宫腔内出血所致.约1/3患者与停经月份相符，少数患者可能子宫小于停经月份,因水泡退行性变停止发育的结果。,3、妊娠呕吐由于增生的滋养细胞产生大量的HCG,因此呕吐比正常妊娠出现早,持续时间长,且症状重，甚至出现水电解质平衡紊乱4、子痫前期征象 在妊娠24周前出现高血压、水肿、蛋白尿，但子痫少见。,5、甲状腺功能亢进现象 约7%葡萄胎患者出现轻度甲亢。6、腹痛 葡萄胎增长迅速，子宫急速膨胀可引起下腹痛，或子宫收缩以排出宫内组织物出现腹痛。,7、卵巢黄素囊肿 一般无症状，偶有急性扭转出现腹痛，囊肿出现并不意味恶变，当HCG水平下降后，囊肿可自行消退。,滋养细胞,绒毛,1.侵蚀,破坏血管,诊 断 根据病史及症状体征，典型的葡萄胎诊断并不困难：停经后出现不规则阴道流血，子宫异常增大、软，子宫增大超过5个月妊娠时仍听不到胎心音或无胎动、触不到胎儿。如再伴有子痫前期征象，可作出诊断。若阴道排出物中见水泡状组织，诊断基本可以确定。,辅助检查： 1）HCG 测定： 葡萄胎分泌大量HCG，故HCG测定对诊断葡萄胎、随访病情、早期发现恶性具有很大参考价值。,2).B超检查： 正常孕45周时可显示胎囊，67周见胎心搏动。葡萄胎时见子宫内充满长形光片，如雪花纷飞，故称落雪状图像。或出现蜂窝状图像3).DNA倍体分析。4）母体表达印迹基因分析5)其他检查,鉴别诊断： 流产 双胎妊娠 羊水过多 妊娠合并子宫肌瘤,处理,葡萄胎的诊断一经确定后，应立即予以清除。清除葡萄胎时要注意预防出血过多、子宫穿孔及感染，并尽可能减少以后恶变的机会。,1、清除宫腔内容物 一般采用吸宫术较为安全。必须在输液、备血的情况下进行。术中防止出血或子宫穿孔可使用缩宫素，但须在宫口扩大后给药。尽量一次吸净，子宫过大者可在一周后第二次清宫。 每次刮出物均应送病检。,2、子宫切除术 单纯子宫切除只能去除葡萄胎侵入子宫肌层局部的危险，而不能预防子宫外转移的发生。 对于年龄大于40岁、有高危因素、无生育要求者可考虑切除子宫，保留卵巢,3、预防性化疗 对有恶变倾向的患者应采取有效的预防性化疗。 适应症:1).年龄40岁。 2).HCG值异常升高。 3).滋养细胞高度增生伴不典型增生。 4).吸宫后HCG下降慢，或始终处于高值。 5).出现可疑转移病灶者。 6).无条件随访者。 一般选用5-FU、MTX或更生霉素单药化疗12疗程。,4、黄素囊肿的处理: 一般不须处理，如发生扭转时间长，有坏死可手术探查，切除患侧，无坏死可穿刺放液,自然转归,HCG：清宫后，平均9周恢复正常（14周）完全性葡萄胎发生子宫局部侵犯15%完全性葡萄胎发生远处转移4%部分性葡萄胎发生子宫局部侵犯4%部分性葡萄胎几乎不发生远处转移,高危葡萄胎,HCG100000 U/L子宫明显大于相应孕周卵巢黄素化囊肿直径 6cm年龄40岁重复葡萄胎,随访：,由于葡萄胎患者有发展为恶性滋养细胞肿瘤，而目前国内对侵蚀性葡萄胎治愈率可达98%100%。 因此，系统随访葡萄胎患者，及时发现早期恶变倾向，采用化疗，以防发展为绒癌是极为重要的。,A、随访时间： 清宫后每周1次血HCG测量至正常水平，开始3个月内每周1次，以后3个月内2周1次，然后每月1次持续半年，第2年起改为每半年1次。,B、随访内容： 1)、血HCG。 2)、再发症状：异常阴道流血、咳嗽，咯 血，其他转移灶。 3)、妇科检查：注意子宫复旧情况及黄素 囊肿大小变化。 4)、盆腔B超。 5)、胸部X线检查，必要时脑部CT检查。,葡萄胎后恶变大多发生于一年以内，但亦有潜伏期长达十余年者，有条件者随访年限应坚持1015年以上。葡萄胎后应绝对避孕年，至少一年，以免再次妊娠与恶变监测困难。 避孕工具以男性工具为宜，可用避孕药。不宜用IUD 。,葡萄胎再次怀孕机会不受影响，早产率、先天性畸形及新生儿病率一般不增加。但再次葡萄胎之机会比一般孕妇高。 采取计划生育措施，即有可能大大减少葡萄胎的发生率。,侵蚀性葡萄胎 （Invasive mole）,指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外，因具恶性肿瘤行为，有较大的破坏性，故也称为“恶性葡萄胎”。它与良性不同，可穿破子宫壁，引起腹腔内大出血，也可侵入阔韧带内形成宫旁肿物，转移至肺、阴道，甚至脑部可导致病人死亡。,病理特征 子宫肌壁内有大小不等的水泡状组织，子宫表面可见紫蓝色结节 镜下有绒毛结构， 滋养细胞增生和异型性。 水泡状组织侵入子宫肌层,临床表现,（一）、原发灶表现： 阴道流血为侵蚀性葡萄胎的最常见症状，清宫后持续流血或月经恢复正常数月后又反复流血。 查子宫复旧延迟。（一般排空后46周子宫恢复正常大小。） 若肿瘤已穿破子宫，则表现为腹痛、内出血症状。 黄素囊肿可持续存在，如扭转可导致腹痛。,（二）、转移灶表现： 主要视转移部位而定。 滋养细胞的生长特点之一是破坏血管，转移部位的共同特点是局部出血。 转移最常见部位是肺、阴道、宫旁。 若临床咯血或痰中带血要警惕肺转移，以摄胸片为可靠，典型X-线显示肺野外带单个或多个半透明小圆形阴影为特点。 转移至阴道壁可见紫色结节，破溃可大出血。 脑转移典型病例出现颅内高压症状及占位症状，一旦发生，死亡率高。,诊断要点1、继发于葡萄胎清除后半年内出现典型的临床表现或转移灶症状。2、HCG连续测定，葡萄胎清除后8周以上（ -） HCG持续高水平，或曾降至正常后又升高3、B超有子宫肌层侵润4、组织学切片可见绒毛结构或绒毛退变痕迹,葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准1HCG测定4次高水平呈平台状态（10%），并持续3周或更长时间，即1，7，14，21日。2HCG测定3次上升（10%），并至少持续2周或更长时间，即1，7，14日排除妊娠物残留或再次妊娠,处理,处理：同绒癌，后述。随访：严密观察有无复发。 A、随访时间：第1年内每月1次， 第2年3个月1 次，坚持至3年， 第4年，5年每年1次， 以后每2年1次。 B、随访内容：同葡萄胎。,绒毛膜癌 (choriocarcinoma ),绒毛膜上皮癌（绒癌）是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。 其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构,而散在地侵入子宫肌层,不仅造成局部严重破坏,可转移其他脏器或组织,以致病人迅速死亡。 患者多为生育年龄妇女,偶尔可见绝经期妇女。 绒癌可继发于葡萄胎、流产或足月分娩后,发生比率约6:3:1,少数发生于宫外孕（2.5%）之后。,病理特点 1、大体观： 肿瘤侵入子宫肌层内，可突向宫腔或穿透浆膜，形成单个或多个、大小不等、无固定形态的肿瘤结节，与周围组织分界清，质地软而脆，海绵样，暗红色，伴明显出血坏死。,2、镜下见： 无绒毛结构， 滋养细胞成片状高度增生，明显异型，不形成绒毛或水泡状结构，并广泛侵入子宫肌壁造成出血坏死。肿瘤不含间质和自身血管，瘤细胞靠侵蚀母体血管而获取营养物质。,临床表现1、阴道出血：在葡萄胎排出、流产或足月妊娠后， 有持续的不规则阴道流血，量多少 不定；或一段时间的正常月经后再停 经，然后再出现阴道流血。可继发贫血。2、腹痛：侵蚀子宫穿孔或坏死感染时出现急性腹痛。3、盆腔包块 增大子宫、 黄素化囊肿 等4 、假孕症状：乳房增大、乳晕着色、初乳分泌； 阴道宫颈着色、生殖道质软等,临床表现 5、转移灶表现：多继发于非葡萄胎妊娠以后。 共同特点是局部出血。 主要经血行播散发生远处转移， 发生时间早而且广泛。 最常见的转移部 位是肺（80%）， 然后是阴道（30%）、 盆腔（20%）、 肝（10%）脑（10%）。,临床表现 肺转移：胸痛、咳嗽、血痰、咯血及呼吸困难； 肺动脉高压及急性肺功能衰竭。 胸片有棉球状阴影 阴道转移：阴道穹窿、下段前壁呈紫蓝色结节。 盆腔转移及肝转移：下腹痛、肝区痛、腹腔内出血 脑转移：预后凶险，是绒癌主要的致死原因。 瘤栓期有一过性失明、失语，或猝然跌倒 脑瘤期头痛、呕吐、抽搐、偏瘫、昏迷 脑疝期压迫生命中枢 死亡,诊断 1、根据病史、体征、转移症状和辅助检查可以诊断 2、辅助检查 HCG测定： 血（-）HCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又升高，已排除妊娠物残留，结合临床表现可诊断。 超声诊断：子宫增大、肌层内异常回声 X线胸片：诊断肺转移的重要检查方法 肺纹理增粗 片状或小结节阴影 棉絮状或团块状阴影 CT、MRI 病理组织学诊断： 有滋养细胞浸润而无绒毛结构,非葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准 足月产、流产和异位妊娠后HCG多在4周左右转为阴性，若超过4周血清HCG仍持续高水平，或一度下降后又上升。 除外妊娠物残留或再次妊娠 组织学证据对于妊娠滋养细胞肿瘤的诊断不是必需的,鉴别诊断侵蚀性葡萄胎与绒癌的鉴别要点：1、前次妊娠的性质及时间2、病理组织学诊断中有无绒毛结构 足月产 流产 宫外孕 葡 萄 胎 排出1年后 排出半年内 绒毛膜癌 侵蚀性葡萄胎,绒癌、侵蚀性葡萄胎与其他疾病的鉴别,临床分期 解剖学分期（FIGO 2000年） 期：病变局限于子宫 期：病变转移，但局限于生殖 器官,期：病变转移至肺，有或无 生殖系统病变 期：病变转移至脑及全身,FIGO/WHO预后评分系统（2000年）,预后评分意义： 预测肿瘤对化疗耐药的可能性 帮助选择合适的化疗方案 低度危险：6分。患者发生耐药的危险性较小，预后较好，可用单一药物化疗 高度危险：7分：患者发生耐药的危险性较大，预后较差，应给予强烈的联合化疗目前多推荐综合应用分期及评分系统：期为低危病例；期为高危病例期及期根据评分确定,治 疗,治疗原则以化疗为主,手术和放疗为辅。 绒癌死亡率已由过去无化疗年代的90%左右降低为20%30%。 侵蚀性葡萄胎化疗几乎完全替代了手术治疗。 但手术治疗在控制出血、感染等并发症及切除残存或耐药病灶方面仍有重要地位。,1、化疗 （1）常用药物： 氟尿嘧啶(5-Fu) 放线菌素(Act-D) 氨甲喋呤(MTX) 环磷酰胺(CTX) 长春新硷(VCR) 依托泊苷(VP-16) 顺铂(CDDP) （2）用药原则： 期 单一用药 -期 宜联合用药 期或耐药病例 EMA-Co方案,（3）化疗方案 1）5-Fu + KSM 2）ACM： Act-D + CTX + MTX 3）EMA-Co方案： VP-16 + Act-D + MTX + VCR + CTX,（4）毒副反应：造血功能障碍 消化道反应 肝肾功能损害 脱发等 （5）疗效判断： 在每疗程化疗结束至18日内，血-HCG 下降至少1个对数称为有效 （6）停药指征： 化疗持续到症状、体征消失，HCG每周测定一次，连续3次正常，再巩固23个疗程，随访5年无复发者为治愈。,（7）化疗注意的问题： 1）药物选择: 根据病人具体情况,选择最合适的药物。 KSM：疗效好,副作用轻,常为首选药物。 KSM对肺转移较好。 MTX：疗效虽好,副作用重,只有在特殊情况下用。 MTX可供口服、肌注，动脉、静脉及鞘 内注射，适用于胃、肝、脑转移者。5-Fu：对肺、生殖道、消化道和泌尿道疗效好, 可静滴和局部用。,2）用药的剂量： 为要获得满意的疗效，对药物的用量必须达到病人最大耐受量，尤其第一第二疗程更为关键。3）给药途径： 同一药物用药途径不同，所起的作用也不同。静脉给药后药物即通过右心入肺脏，肺组织受药量最大，其他组织需由肺再回左心经大循环分散，受药量偏小。因此肺转移者最好静脉给药。口服药物适用于消化道及肝转移，颈内动脉给药适用于脑转移，鞘内注药用于脑及脊髓转移病人。,4）联合用药： 低度危险病人通常单一用药，高度以上危险者可联合用药。要求两种药物能在不同机制上起作用，副作用也不尽相同。5）给药速度： 为保证疗效，防止严重的副作用，用药速度也极其重要。不同药物有不同要求。5-FU静滴比静注疗效好，副作用轻。小剂量MTX静注比连续点滴效果好，副作用轻。,6）疗程长短： 疗程的长短与疗效及毒性有密切关系，疗程长，毒性大；疗程短，疗效差。一般一疗程以810天为最适宜。7）疗程间隔： 主要依靠病情和药物副反应消退情况而定。一般来说5-FU、KSM反应轻，恢复快，间隔可稍短，约为2周。反应重、血象恢复慢，间隔稍长，如MTX约为4周。,2、手术: 在找到有效化疗药物前,绒癌和侵蚀性葡萄胎的治疗主要为手术切除子宫,疗效很差。自证明化学治疗有较好的效果后,手术治疗巳不如过去重要,绝大多数病人单纯用药而不做手术也获得了痊愈,但有些病人手术治疗是必要的。手术指征 （1）子宫原发灶或转移瘤发生大出血(子宫穿孔、肝脾破裂等出血) （2）在耐药病例中,子宫及肺内残余病变、久治不消、亦需手术切除。,手术范围 主张行次广泛子宫切除及卵巢动静脉高位结扎术。年轻未肓者尽可能不切除子宫以保留生育功能。必须切除子宫时亦应保留卵巢以维持内分泌功能。 肺叶切除：多次化疗未能吸收的孤立的耐药病灶手术时间 依病情而定,非急诊情况，先化疗，待病情稳定后手术。 急诊情况应随时紧急手术。,耐药复发病例的治疗策略（1）治疗前准确分期和评分（2）采用由有效二线化疗药物组成的联合化疗方案： 如EP-EMA、PVB、BEP、VIP等