糖尿病及其生物标志物的分析与解释.ppt

糖尿病及其生化标志物的分析与解释 概述 糖类糖类 主要组成元素是碳 氢 氧 是多羟基的醛或酮或其衍生物 或水解时能产生这些化合物的物质 是地球上数量最多 广泛存在的有机化合物 按干重计占植物的85 90 细菌的10 30 动物的虽然小于2 但却是生命活动的主要能量来源 2 2020 4 1 糖类分类单糖 如丙糖 二羟丙酮 戊糖 核糖 脱氧核糖 己糖 葡萄糖 果糖 半乳糖 等 寡糖 由2 10个单糖以糖苷键连接而成 以二糖最常见 如乳糖 麦芽糖 蔗糖等 多糖 由10个以上单糖通过以糖苷键连接而成的线性或分支聚合物 是糖类在自然界中的主要存在形式 如淀粉 糖原 纤维素等 复合糖 如糖蛋白 糖胺聚糖 蛋白聚糖 糖脂等 GLU是唯一能被直接用于能量供应及储存为糖原的碳水化合物 半乳糖 果糖必须被转化为GLU才能被利用 概述 3 2020 4 1 糖的生理功能 4 2020 4 1 血糖的来源及去路 5 2020 4 1 血糖浓度的调节 神经系统调节 激素调节 6 2020 4 1 血糖的神经系统调节 主要通过下丘脑 垂体 靶腺轴和自主神经系统调控激素分泌 在下丘脑存在食欲中枢 腹内侧核和外侧核 对机体血糖水平存在两种相反的效应 他们通过自主神经系统 交感神经和副交感神经 控制胰岛素 胰高血糖素 肾上腺素等的分泌 从而影响糖代谢途径中的关键酶活性 影响糖代谢过程 以达到控制血糖水平的目的 7 2020 4 1 血糖的激素调节 8 2020 4 1 糖尿病的定义 糖尿病 DM diabetesmellitus 是一组由于胰岛素分泌不足或 和胰岛素作用低下 胰腺 细胞的自身免疫性损伤 机体对胰岛素的作用产生抵抗 所引起的以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病 糖尿病是常见病 多发病 发病率呈逐年上升之势 已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病 9 2020 4 1 糖尿病的定义 典型糖尿病症状 多尿 多食 多饮和体重减轻 10 多饮多食 多尿 体重减轻 2020 4 1 糖尿病的定义 糖尿病是以葡萄糖及其他产能物质 如脂肪 蛋白质 糖原等 代谢障碍为特征的慢性病 晚期会发生大血管 小血管和神经并发症 胰岛素相对或绝对缺乏是代谢紊乱的主要原因 血糖异常增高是糖尿病并发症的根源 糖尿病包括不同类型病变 发病原因各不相同 但都以血糖异常增高为共同症状 11 2020 4 1 糖尿病的分型 注 美国糖尿病协会 ADA 也采用了上述分型方法 1999年WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准 分为四大类型 12 2020 4 1 糖尿病的分型 WHO和ADA糖尿病的病因学分类 13 2020 4 1 糖尿病的分型 WHO和ADA糖尿病的病因学分类 14 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 I型糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病或幼年型糖尿病 特发性I型糖尿病主要特点患者病因不明 需胰岛素治疗 且有酮症酸中毒倾向 无胰岛 细胞自身免疫破坏证据 也与HLA无关 但有明显的遗传性 此亚型在1型糖尿病中所占比例较少 15 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 I型糖尿病 免疫介导性I型糖尿病主要特点典型病例常见于青少年 起病较急 血浆胰岛素及C 肽含量低 糖耐量曲线呈低平状态 有 细胞的自身免疫性损伤 多可检出自身抗体 如胰岛细胞抗体 ICA 胰岛素自身抗体 IAA 治疗依赖胰岛素为主 易发生酮症酸中毒 遗传因素在发病中起重要作用 特别是位于6号染色体短臂上的HLA基因起主导作用 16 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 II型糖尿病主要特点典型病例常见于肥胖的中老年人 偶见于幼儿 起病较慢 疾病早期阶段可无明显症状 常以并发症出现为首诊 血浆中胰岛素含量绝对值一般并不降低 但在糖剌激后呈延迟释放 胰岛细胞抗体 ICA 等自身抗体呈阴性 早期单用口服降糖药一般可以控制血糖 自发性酮症酸中毒较少 有遗传倾向 但与HLA基因型无关 17 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 I型糖尿病 II型糖尿病的区别 18 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 II型糖尿病的主要危险因素 19 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 妊娠糖尿病 GDM 主要特点GDM是指妊娠期首次发生或发现的糖尿病 大部分GDM妇女在分娩后血糖将恢复到正常水平 但在若干年后有发生II型糖尿病的高度危险性 分娩6周后应复查血糖 根据血糖水平重新确定其类型 并长期追踪观察 20 2020 4 1 各型糖尿病的主要特点 对于无糖尿病史女性 在妊娠24 28周时 进行75克葡萄糖的OGTT实验 测量空腹 1小时 2小时血糖 OGTT实验在空腹最少8小时后的早晨进行 当达到以下任一条件时 妊娠期糖尿病的诊断成立 空腹血糖 5 1mmol L 92mg dl 1小时血糖 10 0mmol L 180mg dl 2小时血糖 8 5mmol L 153mg dl 妊娠糖尿病 GDM 的筛查 21 2020 4 1 糖尿病的流行 世界范围内的糖尿病人数 随着年份的增加 世界范围内DM人数剧烈增加 年 百万 22 2020 4 1 糖尿病的流行 2001年 自然 杂志上发表了一篇文章 预测2000 2010年世界上患糖尿病的人数 图2 从图2可知 2000年患DM的人数是1亿5千1百万 预计2010年这个数字将达到2亿2千1百万 糖尿病的流行率预测准吗 23 2020 4 1 糖尿病的流行 2012年 完全相同的作者又发表了一篇文章 对2010 2030年DM人数做了预测 图3 以前预计2010年DM病的人数是2亿2千1百万 而实际上是2亿8千5百万 预计到2030年 患DM的人数是4亿3千9百万 增长率是54 糖尿病的流行率预测准吗 24 2020 4 1 糖尿病的流行 国际糖尿病联盟 IDF 2011年11月发表了糖尿病流行率的估算 2011 2030 他们认为2011年世界上患糖尿病的人数是3亿6千6百万 预测2030年世界上患糖尿病的人数将增加到5亿5千2百万 这个数字高得让人难以置信 糖尿病的流行率预测准吗 25 2020 4 1 糖尿病的流行 2011年糖尿病排名国家前十显示 第一名是中国 以前中国都是第二 印度是第一 美国居第三 印度人看到失去了第一的位置 不知道会不会失望 这些数字很惊人 IDF糖尿病地图 26 2020 4 1 糖尿病的流行 27 2020 4 1 糖尿病的流行 中国排名第一的原因是中国饮食的变化 中国一直向美国出口 美国人认为有些东西是好的 有些是不好的 看看美国向我们中国出口了什么 这些食物是不对的 中国饮食的变化 此图表示产生DM的部分原因 有可能是主要原因 船里的胖家伙吃错了东西 28 2020 4 1 为什么需要鉴别糖尿病 原因很多 其中一个原因是很多患糖尿病的人是未确诊的 2011年IDF估算世界上所有患糖尿病的人有一半 183百万 是未确诊的 这个数字在国家之间各不相同 未确诊糖尿病的流行率2011年 29 2020 4 1 为什么需要鉴别糖尿病 2012年IDF估算世界上所有患糖尿病的人有一半 187百万 是未确诊的 这个数字在国家 地区之间各不相同 如 美国约40 非洲约70 85 取决于所在的国家 印度约30 60 取决于所在的城市 未确诊糖尿病的流行率2012年 30 2020 4 1 为什么需要鉴别糖尿病 原因很多 其中另一个原因是2型DM的发作和诊断之间相差7年 而且在诊断时25 30 的DM病人有许许多多的并发症 这些并发症一旦发生 就是不可逆的 急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染 31 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 微血管并发症肾病神经病大血管并发症糖尿病足 划分慢性并发症的最容易方法 32 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 大血管并发症 影响大血管 中风 心脏疾病 引起动脉粥样硬化性疾病如果你有糖尿病 心脏病发作的可能性 与没有糖尿病但是已经有心脏病的一样 主动脉冠状动脉脑动脉肾动脉肢体外周动脉 33 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 微血管并发症 影响小血管 典型改变 微循环障碍 微血管瘤形成 微血管基底膜增厚 主要累及 视网膜 肾 神经 心肌组织 影响眼睛 糖尿病性视网膜病变 在西方国家糖尿病是导致65岁以下失明的最常见原因 微动脉瘤伴渗出物及静脉扩张 眼底片状出血 视网膜剥离 34 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 糖尿病肾病 糖尿病是导致透析的常见原因 1期 血流动力学改变2期 结构改变3期 早期肾病 微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率 UAER 20 199 g min4期 临床肾病UAER 200 g min 尿白蛋白 300mg 24h 尿蛋白 0 5g 24h 可有肾功能减退5期 尿毒症 35 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 糖尿病神经病变 对于病人来说是非常不舒服的 引起很多症状 机制 主要由微血管病变及山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多所致 病变部位中枢神经周围神经感觉异常运动神经受累自主神经 36 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 糖尿病足 下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染 溃疡和 或深层组织破坏定义为糖尿病足 临床常见 病人可表现为足部畸形 皮肤干燥和发凉 胼胝 严重的病人可出现足部溃疡 坏疽 糖尿病足是病人截肢和致残的主要原因 常见的诱因 搔抓瘙痒致皮肤溃破 水疱破裂 烫伤 碰撞伤 修脚损伤及新鞋磨破伤等 37 2020 4 1 糖尿病的常见慢性并发症 糖尿病患者的慢性并发症发生率远高于正常人 38 2020 4 1 糖尿病患者的其他慢性并发症 糖尿病与牙齿病变 糖尿病合并严重的高甘油三酯血症 皮肤脂肪瘤 糖尿病合并肝脓肿 糖尿病与痈 糖尿病的常见慢性并发症 39 2020 4 1 糖尿病是一种非常昂贵的疾病 由于所有这些并发症 糖尿病是一种非常昂贵的疾病 预计美国2020年的成本是1920亿美元 2002年的总成本是1320亿 预计2010年总成本是1560亿 实际上2007年总成本已经达到1740亿 英国同美国情形差不多 US糖尿病的估算经济成本 40 2020 4 1 糖尿病是一种非常昂贵的疾病 2012年US糖尿病的估算经济成本 糖尿病是一种非常昂贵的疾病 实际上2012年全世界治疗糖尿病的总成本已经达到4710亿美元 英国同美国情形差不多 41 2020 4 1 Y轴 并发症发生率 淡蓝色 接受传统胰岛素治疗的病人 红色 接受加强胰岛素治疗的病人 接受加强治疗的病人的微血管并发症 视网膜病 肾病和神经病 显著减少 大血管并发症有降低的趋势 统计上不太显著 但是随访这些病人10年后显示 大血管疾病的风险降低了50 这都是I型糖尿病 占世界上糖尿病病人的5 或者可能10 治疗能减少糖尿病的并发症吗 DCTT DM并发症的发展 DCTT 糖尿病控制和并发症实验 42 2020 4 1 Y轴 加强vs传统治疗的风险降低 在II型糖尿病葡萄糖控制更好的人中 微血管并发症的风险降低20 30 显然 低水平葡萄糖降低了并发症的风险 因此 病人必须被识别和治疗 但大多出临床医生不会使病人的葡萄糖变得非常低 尽可能接近美国糖尿病协会 ADA 推荐的正常水平 治疗能减少糖尿病的并发症吗 UKPDS DM并发症的发展 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 43 2020 4 1 糖尿病的诊断 糖尿病是最早记录和书面描述的疾病之一 公元前1552年 在Hesy Ra写的Ebers埃及纸莎草中描述了类似糖尿病的疾病 公元前2世纪 黄帝内经 已有 消渴 的认识 公元前10年Celsus描述了主要症状 1世纪古希腊的Aretaeus命名糖尿病 1665年希腊人叫小便多的病为Diabetes 弯弯的泉水 1675年英国医生ThomasWilliam品尝了尿液 发现尿甜 就像加了甜蜜 1710 1790年另一位英国医生Cullen增加了 mellitus 这个词 在希腊语中表示蜂蜜 1889年德国Mollium观察胰消化功能时 切除狗胰腺 其尿招惹成群苍蝇 该病与胰腺有关 19世纪早期 人类发明了第一个化学试验来测量尿液中的糖 1910年 人类首次做血糖测量 1921年加拿大Banting于多伦多在胰腺提取了一种激素 导致该病的明确 过去人们如何诊断糖尿病 44 2020 4 1 糖尿病的诊断 总体而言 诊断糖尿病比较困难 例如 大多数2型糖尿病病人没有症状 人们对糖尿病的病理生理学的理解还有限 其次 缺少已识别的独特糖尿病生物标志物 没有什么东西可以十分明确证明一个人得了糖尿病 诊断糖尿病的方式主要是沿用历史上相关的代谢紊乱指标 即血糖增加 但现在OGTT IGTT也是诊断糖尿病的重要指标之一 UKPDS与DCCT证实GHb与糖尿病并发症密切相关 是血糖控制的良好指标 是国际公认的糖尿病监测 金标准 现在人们如何诊断糖尿病 45 2020 4 1 糖尿病的诊断 目前国际上通用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的标准 儿童糖尿病的诊断标准与成人相同 1999年WHO糖尿病诊断标准 46 2020 4 1 糖尿病的诊断 注 具备上述条件之一 诊断即可成立 2011年美国糖尿病协会 ADA 提出的糖尿病前期诊断标准 47 2020 4 1 糖尿病的诊断 注 如果高血糖不明确 结果应重复检测确认 NGSP 美国国家糖化血红蛋白标准化计划 DCCT 糖尿病控制和并发症临床研究 2013年美国糖尿病协会 ADA 糖尿病诊疗指南 诊断标准 48 2020 4 1 指标解读 FBG 劣势 第一 病人必须空腹8小时以上 这是最大的局限性 病人去看医生时 通常都不是空腹的 他们不想为了空腹样本再去第二次 人们通常认为自己是空腹的 但实际上不是 第二 较大的生物变异性 个体内CVs4 6 8 3 个体间CVs更大 7 5 12 5 对于生物变异性 我们束手无策 这是与生俱来的 第三 样本缺少稳定性 体外糖酵解 在检测时红细胞继续代谢葡萄糖 很多人认为在试管中放入氟化物问题就解决了 真的是这样吗 多年以来FPG OGTT都被用作 金标准 但缺陷很多 49 2020 4 1 横坐标是时间 纵坐标是GLU浓度 不管有没有氟化物 在第1个小时内两条线 肝素管 红色 氟化物管 蓝色 线的走向相同 两条线在60分钟处交叉 即使有氟化物存在 直到4小时为止 GLU浓度也是下降的 GLU经历整个糖酵解途径 最终形成丙酮酸 氟化物抑制一种叫烯醇化酶的酶 而这是在糖酵解途径的最后发生的 葡萄糖浓度随着时间变化 氟化物vs 肝素 指标解读 FBG 劣势 50 2020 4 1 第四 昼夜变化 FPG在早上较高 所以 可在下午测量葡萄糖来诊断糖尿病 DCCT 糖尿病控制和并发症试验 在这个研究中 有1441名I型糖尿病病人 随机挑选这些病人接受加强vs传统胰岛素疗法 上图显示在一天中的不同时间毛细血管血糖的平均值有所波动 上面一条线指传统组 下面一条指加强组 DCTT葡萄糖值 指标解读 FBG 劣势 51 2020 4 1 指标解读 FBG 劣势 第五 很多其他因素改变葡萄糖浓度 例如压力 急性疾病等 第六 葡萄糖检测没有一致性 第七 葡萄糖的浓度随着样本来源而变化 是静脉血 毛细血管血 还是动脉血 第八 全血中的葡萄糖浓度与血浆中的浓度不同 所有准则中提到的血糖浓度都是指血浆中的葡萄糖 第九 与HbA1c相比 FPG与糖尿病并发症的联系没有那么紧密 第十 要意识到它反映某一时间点 针管进入病人手臂的时刻 的葡萄糖体内平衡 52 2020 4 1 指标解读 OGTT 在美国很少做OGTT 妊娠情况除外 但是很多其他国家经常做 OGTT的优势和劣势 53 2020 4 1 指标解读 OGTT 实验3天前停止使用影响葡萄糖耐受性的药物3天不受限制的活动和饮食 150g碳水化合物以上 天 10 16小时空腹仅限流动对象 卧床休息削弱葡萄糖耐受性 不对住院病人 急病病人或不活动病人执行该试验不吸烟测试对象在测试期间保持坐姿早上7点和9点之间开始使葡萄糖溶解在250mL水中摄入时间不超过5分钟无水或一水葡萄糖最好 执行OGTT的条件 要满足所有11个条件才能进行OGTT 54 2020 4 1 指标解读 OGTT 我们来看其中的几个条件 例如3天不受限制的活动和饮食 150g碳水化合物以上 天 人们根本不记得一天摄取多少碳水化合物 而且日复一日都不是一样的 试验在早上7点和9点之间开始 测试对象在测试期间保持坐姿 想让一个人坐2个小时不是一件容易的事 10 16小时空腹 并不是每个实验对象都能做到 OGTT缺乏复现性 因此OGTT缺乏复现性 55 2020 4 1 指标解读 OGTT 例如 60个超重青年 年龄在8 17岁之间 2小时OGTTs 相隔1 25天 上图 横坐标是葡萄糖浓度 纵坐标是第一和第二个样本之间的差异 结果应该是0 但实际上差异显著 这是由于固有生物变异性所致 有些差异大到15mg dL左右 约1mmol L 然而 与2小时后的结果 下图 相比 这都不算什么 相同的病人 纵坐标不同 差异达40mg dL甚至70mg dL 其中很多人有30 的差异 有资料认为 50 OGTT都是不可重现的 OGTT缺乏复现性 56 2020 4 1 指标解读 HbA1c 糖化是通过非酶促反应作用将糖基加到蛋白质的氨基酸基团上 体内的任何蛋白质都可以被糖化 只要附近有糖 实际上 几乎体内所有蛋白质都被糖化了 由于很容易获得血样和检测方法的成熟 HbA1c最为常用 HbA1c是一种特殊形式的Hb 葡萄糖与HbA的 链N末端的缬氨酸特异性相连 HbA1c一般资料 57 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c一般资料 血液中HbA1c的浓度血液中HbA1c的浓度取决于血糖浓度 及红细胞的寿命 由于红细胞的平均寿命为120天 HbA1c代表6 8周的综合葡萄糖水平 HbA1c用总Hb的分数表示 58 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c一般资料 HbA1c的临床价值所有临床糖尿病组织都推荐 患糖尿病的人每年应该测几次HbA1c值 HbA1c的临床价值在于监视长期血糖控制 调整治疗 如果病人没有达到目标值 改变治疗 评估糖尿病护理的质量 测量发生微血管并发症的风险 DCCT 糖化血红蛋白与并发症线性相关 59 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 2003年 由ADA主导的糖尿病诊断和分类专家委员会认为把HbA1c加入到用于确诊糖尿病的试验组还为时尚早 2006年 WHO IDF发布了一些准则 结论也是 目前HbA1c不适合作为糖尿病的诊断试验 2009年 国际专家委员会 成员由ADA 欧洲糖尿病研究协会和IDF任命 说 HbA1c检测可能是比测量葡萄糖更好的糖尿病诊断方法 他们完全推翻了自己 他们说改变想法的根本原因是这项检测更好 经过标准化 能尽可能准确地测量和用于诊断 60 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 2010年1月 ADA在糖尿病的诊断标准中增加了HbA1c 6 5 这是第一个发表该准则的重要临床组织 2011年1月 WHO发布了简略报告 指出 HbA1c可用作糖尿病的诊断试验 WHO IDF和ADA选择了同样的阈值 诊断标准完全一样 几个月后 一篇文章声明WHO的建议被IDF ADA EASD的主席采纳 该准则被普遍接受 既然专家们都说HbA1c可用于诊断糖尿病 那么HbA1c应该用于诊断糖尿病吗 这是个更具争议性的问题 摄入75g口服葡萄糖负荷后2小时的静脉血糖水平 61 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 HbA1c用于诊断糖尿病 赞成派观点不需要空腹样本在任何时间均可获得个体内变异性非常低 健康人CV 1 样本稳定不会因为急性因素比如压力 运动等而改变反映长期血糖浓度检测在仪器间经过标准化密切监视试验的准确度单一样本用于指导治疗预测并发症 62 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 糖尿病特有视网膜病的流行率 n 27 933 合并9个研究的数据 视网膜病是实际上遇到最多的糖尿病并发症 因为我们可以通过视网膜的影像客观诊断 图的横坐标是HbA1c浓度 从阈值6 5 处开始 随着浓度上升患视网膜病的风险急剧增加 很明显 HbA1c浓度越高 患视网膜病的风险就越大 所以6 5 被选为诊断阈值 63 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 纵坐标是视网膜病的流行率 最上面曲线图的横坐标是FPG 7mmol L是诊断临界值 也许不是最好的阈值 可以看到一开始患视网膜病的风险并没有增加 但很明显 FPG越高 患视网膜病的风险越大 如果与OGTT相比 中间曲线图 临界值是11mmol L 除非OGTT达到非常高的浓度 否则对于预测视网膜病没有价值 最下面是HbA1c与视网膜病风险的关系 前面已提到 64 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 HbA1c用于诊断糖尿病 反对派观点在世界上一些地区可用性有限比测量葡萄糖费用高除葡萄糖以外的因素可能改变HbA1c值把影响HbA1c的因素分为两类影响解释的因素干扰HbA1c测量的因素 65 2020 4 1 指标解读 HbA1c HbA1c可以用于糖尿病诊断吗 影响解释的因素 HbA1c变异性个体内变异性非常低 1 不过 个体间变异性随着年龄增加 每年约增加0 03 更重要的是 有越来越多的证据显示种族影响HbA1c值 黑种人HbA1c比白种人约高0 4 但是临床意义尚未确定 很多研究认为种族影响有临床意义 而下面这个例子认为可能没有临床意义 66 2