糖尿病肾病诊治进展王坚.ppt

糖尿病肾病的诊治进展 王坚南京军区南京总医院 主要内容 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗 IntheUS diabeticnephropathyaccountsformorethan40 ofnewcasesofESRD USRDS2010 美国糖尿病肾病20年的发病趋势 deBoerIH RueTC HallYN etal TemporaltrendsintheprevalenceofdiabetickidneydiseaseintheUnitedStates J JAMA 2011 305 24 2532 9 肾活检4972例 DN124例 肾活检13541例 DN588例 金波 刘志红等 肾脏病与透析肾移植杂志 2009 2 肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加 糖尿病肾病各阶段转归 VupputuriS NicholsG A LauH etal Riskofprogressionofnephropathyinapopulation basedsamplewithtype2diabetes J DiabetesReaClinPract 2011 91 2 246 52 主要内容 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗 糖尿病肾病分期 TervaerTW MooyaartAL AmannkK etal Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy J JAmSoc 2010 21 4 556 63 如何判断糖尿病肾病的分期 TervaerTW MooyaartAL AmannkK etal Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy J JAmSoc 2010 21 4 556 63 I型 n 16 II型 n 16 Biesenbachetal NephrolDialTransplant 9 1994 糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿 500mg 24小时和平均SCr为1 0mg dl 糖尿病肾病的自然病程 糖尿病肾病的自然病程 影响糖尿病肾病病程的因素 AlwakeedJS IsnaniAC AlsuwaidaA etal Factorsaffectingtheprogressionofdiabeticnephropathyanditscomplications asingle centerexperienceinSaudiArabia J AnnSaudiMed 2011 31 3 236 42 糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关 糖尿病肾病发病机制 糖尿病高血糖 IGF 1 NO AGE 肾小球细胞代谢异常 肾小球血流动力学异常 入球小动脉扩张出球小动脉收缩 肾小球高压 GBM电荷失衡 PKC活化 多羟基化合物代谢 细胞凋亡 TGF Ang ROS 肾小球硬化 基因多态性 遗传因素在DN中的作用 血管紧张素转换酶 ACE 基因多态性 ID型与DN发生有关醛糖还原酶 AR 基因多态性 E2等位基因使AR表达增加 AR活性增加使山梨醇在细胞内大量产生葡萄糖转运蛋白 GluT 基因多态性 使GluT1合成和活性增加载脂蛋白 Apo 基因多态性 ApoE防止DN发生 ApoH促进DN发生 微量白蛋白尿的筛查 对一些高危人群尿中出现白蛋白 即使是在 正常 范围 其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高 而且尿白蛋白在2 5 g min水平 就有预测肾脏疾病风险的意义对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者 如果尿白蛋白在 正常 上限 肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断 糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析 南京N 104 糖尿病肾病肾小球早期病变 肾小球肥大弥漫系膜区增宽 系膜细胞增生 细胞外基质积聚 GBM病变足细胞病变内皮细胞病变 正常对照肾小球肥大 肾小球系膜区增宽 细胞增生 基质增加 GeorgeJarad JCI2006 116 8 2272 2279 GBM增厚 通透性增加 足细胞 肾小球滤过屏障的关键构件 足细胞 蛋白尿 足突 滤过膜 糖尿病肾病肾小球足细胞病变 A C B A 对照 B 白蛋白尿 C 蛋白尿 D 大量蛋白尿 D SuJian LiuZhi Hong etal 2010 A Comparisonofpodocytedensityamongpatientswithdifferentdegreesofproteinuria B Correlationbetweenthepodocytedensityandthedegreeofproteinuria C Correlationbetweenpodocytenumberandthedegreeofproteinuria SuJian LiuZhi Hong etal 2010 足细胞 肾小球硬化的启动环节 足细胞脱落 肾小球结构破坏 早期肾小球硬化 晚期肾小球硬化 足细胞损伤 糖尿病肾病肾小球晚期病变 系膜溶解 微血管瘤形成肾小球结节病变 K W结节 滲出性病变 球囊滴 纤维蛋白帽 无肾小管的肾小球 atubularglomeruli 肾小球硬化 间质纤维化 肾小球结节样病变 K W结节 A 肾小球系膜区重度增宽 基质大量增生 呈多个结节样改变 系膜细胞数减少 甚至消失 所示 外周毛细血管袢融合 B 肾小球系膜区呈结节样增宽 系膜基质疏松 淡染 所示 结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞 所示 糖尿病肾病肾小管间质病变 肾小管肥大TBM弥漫增厚间质炎细胞浸润肾小管萎缩 间质纤维化 糖尿病肾病肾小管肥大的形成 高血糖氧化应激 ROS ATIITGF B 肾小管间质病变程度影响病人预后 KrizW etal NephrolDialTransplant1998 13 2781 2798 肾小球硬化 肾小管间质纤维化 肾小球出入球小动脉病变 出 入球小动脉透明变性是DN最常见 也是最早出现的血管病变 若上述病变发生在 40岁者 且仅限于出 入球小动脉 需首先排除糖尿病肾病 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 肝脏VLDL产生增加 内皮细胞 肾脏 高脂血症 内皮细胞损伤 系膜损伤 足细胞病变 肾小球高灌注 PAI 1产生增加 高尿酸血症 蛋白尿 动脉粥样硬化 高凝状态 高血压 钠水潴留 尿酸重吸收增多 肾脏病变 胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制 主要内容 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗 糖尿病肾病的治疗 发病机制治疗人类的疗效高血糖严格控制血糖已证明高血压降压药已证明肾小球高滤过ACEI已证明钙阻断剂低蛋白饮食脂质 胆固醇降脂药重要的辅助治疗AGEs氨基胍初步证实 糖尿病肾病的治疗 发病机制治疗人类的疗效氧化应激抗氧化剂 如VitE 正在试验蛋白激酶C PKC抑制剂初步证实TGF TGF 抗体初步证实PKC抑制剂醛糖还原醛糖还原酶抑制剂有疑问酶 山梨醇 如Tolrestat GH IGF 1无明确疗效不清楚 糖尿病各项控制目标 理想控制一般控制控制不良血糖mmol l mg dl FPG4 4 6 1 80 120 7 0 126 7 0 126 2hPG4 4 8 0 80 140 10 0 180 10 0 180 HbAlc 6 26 2 8 0 8 0总胆固醇 mmol l 4 5 4 5 6 0 6 0LDL C mmol l 2 52 5 4 4 4 5HDL C mmol l 1 11 1 0 9 0 9甘油三酯 mmol l 1 51 6 2 2 2 2BMI kg m2 男 25 27 27女 24 26 26血压 mmHg 130 80 130 80 160 95 160 95 糖尿病高血压 内皮功能障碍 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 肾病性蛋白尿 终末期肾病 死亡 糖尿病肾病的事件链 高血脂 大血管病变 DCCT结果 控制高血糖 HbAlc MBG mg dL FBG mg dL 强化组7 2155126常规组9 1230164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变 70 3 激光治疗 56 微量白蛋白尿 40mg d 60 临床蛋白尿 300mg d 54 糖尿病神经病变 64 强化治疗组糖尿病肾病危险度下降 DCCT 一级预防组二级预防组合计1 微量蛋白尿34 43 39 UAE 40mg d 2 持续 2次 微量蛋白尿56 61 60 3 明显微量蛋白尿39 56 51 UAE 100mg d 4 持续 2次 明显微量蛋白尿54 67 65 5 临床蛋白尿44 56 54 UAE 300mg d 6 严重肾病 UAE 300mg d Cr 70ml min 1 73m2 强化组2例 常规组5例 UKPDS结果 控制血糖 强化治疗组总的糖尿病相关终点 12 心肌梗塞 16 微血管病变终点 25 白内障摘除 24 视网膜病变进展 21 微量白蛋白尿 33 UKPDS强化组与常规组比较 微血管病变 25 激光治疗 29 微量白蛋白尿 24 at9year 33 at12year 30 at15year 血清肌酐增加1倍 60 at9year 74 at12year 2型糖尿病患者的高血压患病率 高血压的定义为 160 95mmHg WHO 或 140 90mmHg JNCV 高血压患病率 世界卫生组织 JNCV 正常白蛋白尿 n 323 微量白蛋白尿 n 151 大量白蛋白尿 n 75 所有2型糖尿病患者 n 549 Parvingetal 1996 糖尿病患者中合并高血压 即使在新诊断出的糖尿病患者中 合并高血压会使以下情况双倍出现 微量白蛋白尿 左心室肥大 心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史 Kaplan 1997 UKPDS 控制血压的结果 严格控制血压组144 82 多下降10 5 一般控制血压154 87严格控制血压对微血管病变的益处所有微血管病变 37 p 0 0092 视网膜病变进展 2级以上 34 p 0 004 视力恶化 47 p 0 004 微量白蛋白尿 29 p 0 009 临床肾病 39 p 0 006 UKPDS 严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 10 20 30 40 50 临床事件下降 与强化血糖控制相比 P 0 05 TightGlucoseControl强化血糖控制 TightBPControl严格血压控制 MDRD 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响 0 2 4 6 8 10 12 14 9598101104107110113116119 r 0 69 P 0 05 130 85 140 90 GFR mL min year 平均动脉压MAP mmHg 未治疗的高血压 降压药的选择 利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药 ACEI ARB CCB 降低血压 减少蛋白尿保护肾功能 首选 二氢吡啶类 扩张入球小A 肾小球内压升高加重蛋白尿非二氢吡啶类 如硫氮卓酮 尼卡地平扩张出球小A 肾小球内压降低减少蛋白尿 血管紧张素II诱导的肾损伤的机制 增高血压 出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管 间质损害增加醛固酮 钠的重吸收刺激内皮素TGF PDGF 血小板衍生生长因子 PAI 1 纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物 1 刺激了原癌基因的生长增加NH3产物 生长 补充 阻断RAS在DN治疗中的作用 减少UAE 防止或延缓糖尿病肾病的发生发展增强胰岛素敏感性 降低胰岛素抵抗 改善糖代谢阻止肾内AT 生成 扩张出球小动脉 降低肾小球内动脉压 改善肾血流动力学抑制AT 从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF PDGF等抑制肾小球基底膜增厚 防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失 减低膜通透性 减少UAE不影响性功能和自主神经功能 意向治疗 LIFE 新发糖尿病 Losartan Atenolol 初次发生事件的患者比例 经调整的危险降低25 p 0 001未经调整的危险降低25 p 0 001 BDahlofetal Lancet2002 359 995 1003 研究月数 RENAAL首要终点 终末期肾病 终末期肾病或死亡 血清肌酐加倍 0 12 24 36 48 月 事件 p 0 010 危险性下降 20 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 月 事件 p 0 006 危险性下降 25 751 692 583 329 52 52 52 52 52 52 762 689 554 295 36 36 36 36 36 36 0 12 24 36 48 月 事件 762 715 610 347 42 42 42 42 42 42 751 714 625 375 69 69 69 69 69 69 p 0 002 危险性下降 28 P L P L P L P 常规治疗 L 常规治疗 P 常规治疗 L 常规治疗 P 安慰剂L 氯沙坦 BrennerBMetalNewEnglJMed2001 345 12 861 869 P 常规治疗 L 常规治疗 RENAAL 氯沙坦肾脏保护研究 RENAAL结果显示氯沙坦 提供优越的耐受性提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处 ESRD危险性减少28 因心衰住院的危险性减少32 蛋白尿减少35 持续节省医疗保健费用 BrennerBMetalNewEnglJMed2001 345 12 861 869 在2型病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系 Galletal Diabetes 44 Nov 1995 正常白蛋白尿 微量微白蛋白尿 大量白蛋白尿 n 191 n 86 n 51 p 0 05 正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比 蛋白尿的治疗问题 近期的临床研究证实 蛋白尿较基线水平降低30 可显著延缓肾病的进展PARADE Proteinuria Albuminuria RiskAssessment Detection Elimination 报告认为 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件 而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件 可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关 ACE抑制剂与CCB对尿微量白蛋白的降低作用比较 0 400 200 00 0 20 0 40 0 60 ACE抑制剂钙通道阻滞剂 受体阻滞剂对照 蛋白尿白蛋白尿 与基线比的对数改变 相比钙通道阻滞剂 p 0 05相比对照组 p 0 05 缬沙坦降低尿白蛋白研究 MARVAL Novartis DataonFile 周 与基线相比UAER 平均 氨氯地平 缬沙坦 0 4 8 12 18 24 60 40 20 0 20 P 0 001 8 44 0 5 10 15 20 25 30 35 P 0 001vs amlodipine 缬沙坦氨氯地平 缬沙坦降低尿白蛋白研究 MARVAL 14 5 29 9 尿白蛋白恢复正常的患者 DefinedasUAER 20 g min DAIS研究 贝特类药物调节DM患者的尿蛋白排泄率 最新数据显示 贝特类药物可以调节血脂及炎症反应 有效的缓解DKD肾移植后的免疫排斥反应 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 Meta分析 TZD药物降低DM患者蛋白尿的发生率 此外最新研究表明 TZD类药物可能可以通过对蛋白激酶活化 炎症反应及氧化应激的作用影响 有利于糖尿病肾病的转归 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 最新研究 ROCK抑制剂可以降低DM患者尿蛋白排泄率 最新研究表明 ROCK抑制剂法舒地尔可以降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及减少某些细胞因子对肾脏的表达 如TGF 1 AngII和AGEs 从而起到肾脏保护的作用 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 动物实验 AGE抑制剂可以降低DM患者尿蛋白排泄率及降低血清肌酐 untreated non diabeticcontrol PM treated non diabeticcontrol diabeticcontrol AG treateddiabetic PM treateddiabeticrats 动物实验表明 在STZ诱发的糖尿病鼠的模型中 AGE抑制剂吡哆胺和氨基胍可以明显降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及血清肌酐水平 一个II期临床试验证实吡哆胺在1型和2型糖尿病中的安全性和耐受性均良好 DegenhardtTP etal KidneyInternational 2002 61 939 950 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 合并白蛋白尿 肾病的糖尿病患者的治疗建议 在治疗合并白蛋白尿 肾病的糖尿病患者中 ACE抑制剂和ARBs都可使用 在高血压或非高血压的1型糖尿病中 ACE抑制剂是首选药物在高血压或非高血压的2型糖尿病中 ARBs是首选药物 DiabetesCare 2002 25 1 S33 抗纤维化治疗 肾小球及间质纤维化会明显推进糖尿病肾病的进程 因此抗纤维化治疗目前被视为非常有前景的治疗手段 但是某些致纤维化的细胞因子 还具有免疫功能 因此作用于这些细胞因子的药物 对免疫功能有较大影响 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 研究表明 伊马替尼可以抗肾小球及间质纤维化 PDGF是糖尿病肾病中重要的纤维化介质 而伊马替尼可以减少PDGF受体的去磷酸化作用 从而表现出减少肾脏损伤和纤维化的作用 LassilaM JAmSocNephrol16 363 373 2005 蛋白激酶C抑制剂 由于PKC在糖尿病肾病的发病机制中 有着重要而广泛的作用 故PKC抑制剂被作为治疗糖尿病肾病的新疗法 在近10年进行大量研究 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 实验证实 PKC抑制剂Ruboxistaurin可以明显降低尿蛋白排泄及肾脏纤维化 Ruboxistaurin是一种口服PKC抑制剂 可以特异性选择性的抑制PKC I和PKC II 有实验证实 它可以明显降低尿蛋白的排泄及减轻肾脏纤维化已有试验证实 Ruboxistaurin可以明显降低2型糖尿病患者白蛋白的排泄 但是ACR降低不明显 ThomasMC GroopP ExpertOpinInvestigDrugs 2011 20 8 1057 71 KoyaD etal FASEBJ2000 14 439 47 抗氧化剂治疗 目前针对抗氧化剂对糖尿病肾病作用的研究结论不一 大型的MicroHOPE研究证实 日服用400单位的维生素E对糖尿病患者的肾病进程没有明显作用 但一些小型的研究却表明小剂量的维生素E对糖尿病肾病有一定疗效 近来 还有一些小型的试验表明 抗氧化剂如Probucol allopurinol及Bardoxolone等对于改善糖尿病肾病的进程有一定作用 但仍需更多的临床试验证实 ThomasMC