多发性骨髓瘤骨病的管理

多发性骨髓瘤骨病的管理,主要内容,骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一,80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出现骨病（MBD）MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质破坏和骨髓瘤进展的恶性循环即使MM完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原,J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.,Blood. 2007;110:1098-1104.,股骨颈“凿除状”溶骨性病变,MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响,20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高钙血症2%-3%：脊髓受压生活质量降低残疾，活动性差治疗费用增加,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42.,正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡,骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性，OBs）,Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.,MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡,J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.,多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制,J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.,这些过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧X射线显示，箭头指向病变）。,骨代谢异常显著降低MM患者生存,症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性,Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素,Leukemia.2008;22:1767-72.,ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物,骨病的诊断,X线平片：诊断骨病的常规标准检查ECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；CT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；MRI检查:,MBD的治疗选择,双膦酸盐（BPs）针对OC途径的治疗阻断OB分化负调控抗MM药物其他,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,双磷酸盐是目前MBD的标准治疗,多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）,在“BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降到25%,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议,J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.,2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗,J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.,由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药,BPs的主要不良反应肾衰：30%BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物；使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊乱颌骨坏死（ONJ）：8%发病机制仍然不确定,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,针对OC途径的治疗：新药尚不成熟,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段,Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.,抗多发性骨髓瘤的药物,蛋白酶抑制剂：硼替佐米免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺,和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径,Br J Pharmacol. 2014;171(16):3765-76.,硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善,bALP, 骨碱性磷酸酶；CTX, I 型胶原交联C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b,硼替佐米地塞米松治疗复发性MM患者对骨代谢标志的影响,Cancer. 2014;120(5):618-23.,硼替佐米对MBD临床终点有改善,Cancer Treat Rev. 2012;38(8):968-80.,硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用,VTD巩固方案：显著减少骨吸收,sRANKL/OPG在第一治疗阶段即显著降低,CTX在治疗过程中持续降低,sRANKL ：破骨细胞调节因子；OPG：护骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加,CTX：型胶原交联C末端肽，骨吸收标记物,前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。,Leukemia. 2014;28(4):928-34.,硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计,682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究,VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天疗程5-9万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,MP（n=338）疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,两组皆为9 x6周疗程（共54周）,主要研究终点：TTP次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间（TNT）, OS, QoL,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.,VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化,最大ALP增加百分率中位值（%）,*,* P=0.029,治疗期间治疗组最大ALP增加百分率,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,ALP浓度增加与缓解深度密切相关,最大ALP增加百分率中位值（%）,*,*P0.01 CR vs PR*P0.05 CR vs NR,*,*,所有患者不同缓解程度的最大ALP增加百分率,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,VMP组DKK-1浓度显著降低：成骨细胞分化恢复,治疗1疗程的第4天和基线相比，中位血清DKK-1浓度的变化,中位血清DKK-1浓度的变化（pg/mL）,Dickkopf-1 (DKK-1)：成骨细胞分化抑制剂,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合,基线和治疗后，骨骼X-线和CT检查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,VISTA研究的结论,这些结果提示，硼替佐米对多发性骨髓瘤的骨代谢和骨愈合有积极作用,Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84.,免疫调节剂对骨代谢获益作用有限,沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究,Expert Opin Biol Ther. 2014:1-18.,MBD治疗的其他选择,椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折低剂量放射治疗：可用于缓解无法控