类风湿关节炎诊断及治疗重医

类风湿关节炎诊断及治疗,重庆医科大学附属第一医院,目录,类风湿关节炎的治疗,类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗,类风湿关节炎定义,病因未明的自身免疫性疾病,主要累及外周多关节的慢性炎性疾病,可伴有关节外器官损害,其基本病理改变为慢性滑膜炎,痛苦Discomfort功能丧失Disability药物毒性Drug toxicity经济损失Dollar lost死亡Death,4,类风湿关节炎的危害,RA 的 5D,类风湿关节炎概况,1、任何年龄均可发病，30-50岁多发2、男女之比1:33、患病率：0.2-1%4、误诊误治率： 95%5、预后因治疗而异,病理分析,基本病理表现是滑膜炎，包括增生性、渗出性炎症滑膜组织中大量淋巴细胞、浆细胞浸润滑膜增生呈多层化纤维血管翳形成,正常滑膜,滑膜炎,血管翳,纤维血管翳,正常动关节示意图,正常动关节,骨膜,骨骼,关节腔中的滑液,关节囊,滑膜,韧带,肌腱,肌肉,关节软骨,软骨下的骨板,9,病理分析,目录,类风湿关节炎的治疗,类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗,临床表现,晨僵痛与压痛关节肿胀关节畸形关节功能障碍,1、关节表现,2、关节外表现,以关节表现为主,以对称性受累为主要临床特点,1、关节表现,以侵犯外周关节（动关节）为主近端指间（趾间）关节和掌指（跖指）关节腕、肘、膝、肩关节颞颌、胸锁、髋、踝关节多关节受累对称性分布,13,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,近端指间关节肿胀,关节表现：,峰谷畸形,关节表现：,爪形趾，跖骨头跖屈、腓侧偏斜,距下关节内翻,1、关节表现：腘窝囊肿,Bakers cyst,血管炎多发生于关节炎明显、类风湿因子滴度高的患者累及中、小动脉，有时包括小静脉其发生是循环免疫复合物沉积诱导的结果可导致下肢慢性溃疡、肢端坏疽、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等是疾病严重的表现类风湿结节心、肺、眼、肾、周围神经等累及,20,关节外表现,2、关节外表现：,关节外表现：,关节外表现：,关节外表现：,腕管综合症引起大鱼际萎缩、腕尺侧肿胀,关节表现：,关节外表现：,RA患者的甲下梗死,RA患者的下肢坏疽,3、类风湿关节炎影像学特征：,早期 软组织肿胀中期 Mild juxtaarticular osteoporosis 关节间隙变窄，骨质破坏晚期 破坏严重，畸形，强直,指间关节的骨侵蚀（箭头处），可见软组织梭形肿胀,MCP关节破坏，腕关节完全破坏，并可见尺侧偏斜，以及Z字畸形。,RA早期诊断：MRI,滑膜增厚或强化 骨侵蚀（早于X线平片） 骨髓炎（骨髓水肿） 肌腱炎 关节积液等,滑膜增厚（腕）：MRI上RA的标志性改变,滑膜炎和骨髓炎（箭头）,早于X线平片,骨髓炎（圆圈）和曲肌腱腱鞘炎（箭头）,简单、快速、无创、价格便宜 显示软组织炎症和骨及软骨的破坏 有声障作用（骨内情况无法显示） 人为干扰大，重复性差 目前尚无较好的评分系统 高频探头（1020MHZ）,RA早期诊断：超声检查,超声：滑膜炎,Aggressive rheumatoid arthritis,Loss of cartilage (side by side comparison),II MCP joint, right,II MCP joint, left,超声：早期骨破坏,4、类风湿关节炎实验室检查,1、自身抗体 类风湿因子，CCP抗体等2、免疫球蛋白相关化验 血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白电泳3、常规检查 血常规、尿常规、肝/肾功能4、遗传标记 HLA-DR4/DR1,类风湿因子(Rheumatoid Factor, RF),类风湿因子是抗人或动物的变性IgG的FC片段抗体。其本身是免疫球蛋白，有IgG、IgM、IgA型等。类风湿关节炎70%80%病例阳性，其滴度与疾病活动性、严重性相关。此外也见于SLE、干燥综合征、系统性硬化、混合性结缔组织病等。5%正常人（+），但很少出现IgG型RF和IgA型RF。血清阴性脊柱关节病如强直性脊椎炎、瑞特综合征、炎性肠病性关节炎和银屑病关节炎RF均阴性。,环瓜氨酸肽(CCP),1983年 证实profilaggrin降解成filaggrin伴随 精氨酸脱亚氨基成瓜氨酸1989年 构建Filaggrin(filament aggregating protein) 基因文库(cDNA)1998年 证实瓜氨酸是AFA的抗原决定簇的 组成性成分2000年 根据filaggrin cDNA合成瓜氨酸肽， 修饰后形成含二硫键的环瓜氨酸肽 (cyclic citrullinated peptide，CCP),抗CCP抗体的阳性率(%),目录,类风湿关节炎的治疗,类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗,诊断,诊断主要依靠临床表现、自身抗体、X线改变（尽早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节相）典型病例按RA1987年ACR分类标准诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期RA患者，可行MRI以求早期诊断，按ACR/EULAR2009分类标准,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,小关节不包括： 远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,1、排除其他疾病为前提2、强调抗CCP抗体和RF3、增加了CRP和ESR4、废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎5、不再把持续6周作为必要条件,2009年标准诊断RA的必备条件,1、关节炎或滑膜炎临床（关节肿胀压痛）、超声、MRI2、排除其他疾病,其他注意事项：,受累关节数：指压痛或肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节（拇腕关节，1stCMC）和第一趾关节（1stMTP）中大关节：肩、肘、膝、踝、髋关节小关节：掌指关节（MCPs）、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）、（MTP2-5）、腕关节,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA,51,早期RA的概念,6个月 5年不等，一般80%发现异常可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿高分辨率超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍能检测滑膜炎和骨侵蚀能鉴别滑膜增厚与积液鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚PDUS检测血流,影像学关节骨质破坏的早期识别,类风湿关节炎的鉴别诊断,1、骨关节炎2、系统性红斑狼疮3、风湿性关节炎4、血清阴性脊柱关节病5、痛风,目录,类风湿关节炎的治疗,类风湿关节炎治疗的新策略：达标治疗,类风湿关节炎治疗目的和方式,56,1、减轻或消除症状,如：关节肿痛、压痛、晨僵、关节外症状等,2、控制疾病进展,防止和减少关节、骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能,3、促进已破坏关节、骨的修复,休息关节制动（急性期）关节功能锻炼（恢复期）物理疗法等,一般治疗,非甾体类抗炎药改善病情药（慢作用药）肾上腺皮质激素中医药（雷公藤多甙片）,药物治疗,关节置换滑膜切除术,外科手术治疗,RA的药物治疗,1、NSAIDs,2、肾上腺皮质激素,3、DMARDs,4、生物制剂,RA的药物治疗,1、NSAIDs,2、肾上腺皮质激素,3、DMARDs,4、生物制剂,RA的药物治疗：NSAIDS,常用药物有：双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、洛索洛芬钠、塞来昔布、尼美舒利等,用药原则：单用避免联合使用,药物评价：基础的抗炎和止痛药物；仅仅缓解患者疼痛，对病程没有影响,主要副作用：胃肠道、肾脏损害、心血管事件,减少副作用 消化道 肾脏,RA的药物治疗,1、NSAIDs,2、肾上腺皮质激素,3、DMARDs,4、生物制剂,RA的药物治疗：激素,常用药物有：强的松、德宝松、甲基强的松龙、地塞米松等,用药原则：桥治疗、避免长期使用和单独使用； 联合其他DMARDS,药物评价：最可靠、最有效和最迅速的药物 缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs,主要副作用：胃肠道、骨质疏松、脂肪再分布、高血压、糖尿病等,RA的药物治疗：激素,药物使用方法：口服、肌肉注射、关节腔注射或静脉注射,药物使用剂量： 1、早期RA(病程2年)使用小剂量激素(强的松 7.5mg/日)可有效的控制炎症和避免关节破坏 2、大剂量或超大剂量激素并联合DMARDs作为桥治疗(bridge therapy)可以更有效的控制病情 3、激素冲击治疗(甲强龙 1g/day)尚有待验证,RA的药物治疗,1、NSAIDs,2、肾上腺皮质激素,3、DMARDs,4、生物制剂,RA的药物治疗：DMARDS,常用药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羟氯喹、雷公藤多苷、硫唑嘌呤等,用药原则：联合使用,RA的药物治疗：DMARDS,常用药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤等，雷公藤多苷,用药原则：早期治疗，联合使用,传统DMARDs,68,传统DMARDs,甲氨喋呤（MTX）,MTX：核心药物(Anchor Drug)小剂量(7.5-15mg/w)每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量(2030mg/w)时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量初始治疗可单用MTX快加：5mg/w，慢减：2.5mg/w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用有肺间质病变、或使用后骨髓抑制、不能耐受的胃肠道反应、重度肝功能损害，换用其他DMARDS,传统DMARDs,来氟米特,疗效与甲氨喋呤相似起效时间1-2月剂量1020mg qd主要副作用：腹泻、搔痒、转氨酶升高，脱发、皮疹。 有肺间质病变慎用。,传统DMARDs,柳氮磺吡啶,疗效弱于MTX、来氟米特起效时间1-2月剂量1000mg bidtid主要副作用：皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用。,硫酸羟氯喹,疗效弱于MTX、来氟米特，用于轻型类风湿或联合用药起效时间1-2月剂量200mg bid主要副作用：偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性,传统DMARDs,雷公藤多苷,疗效弱于MTX、强于柳氮磺吡啶及硫酸羟氯喹起效时间1月左右剂量20mg tid主要副作用：肝功能、肾功能、骨髓移植及生殖毒性。,二线药物,环磷酰胺环孢素A硫唑嘌呤,DMARDs联合用药总结,73,MTX、LEF肯定有效抗疟药、SASP、CyA和注射金可能有效依木兰、青霉胺尚待验证中药（雷公藤，青藤碱，白芍总甙）,联合用药优于单一用药MTX用于所有联合用药方案MTX+LEF、MTX+TII、MTX+SASP、MTX+HCQ、MTX+CyA、MTX+SASP+HCQ等联合小剂量激素和/或生物制剂,RA的药物治疗,1、NSAIDs,2、肾上腺皮质激素,4、生物制剂,3、DMARDS,RA的药物治疗：生物制剂,缓解症状,控制炎症,改善功能,抑制骨破坏,绝大多数有效，甚至达到临床缓解！,肿瘤坏死因子抑制剂的治疗机制,TNFa阻滞剂依那西普（益赛普）(etanercept)英夫利昔单抗（infliximab)阿达木单抗（adalimumab)IL-1 R拮抗剂IL-6 单抗CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20单抗,已上市治疗RA的生物制剂,针对细胞因子2. 针对细胞间信号传递3. 针对B细胞,77,目录,类风湿关节炎的治疗,类风湿关节炎治疗的策略：达标治疗,EULAR 2009治疗RA指南,提出了RA治疗的策略：目标治疗(Treat-To-Target)参考了“真实(real world)”治疗经验，追求个体化治疗充分考虑到了科学性和经济性的关系提出了皮质激素治疗RA的地位涉及到了减药和停药的问题,79,严密控制,密切随访：疾病活动期至少每月随访1次疾病稳定期：至少每3月随访1次根据随访结果调整治疗方案直到疾病缓解或达到低度活动，并尽可能长期维持（大于6月）。,评价指标,DASDAS28SDAI（简化疾病活动指标）CDAI（临床疾病活动指标）临床上我们常用患者疼痛程度，肿胀压痛关节数量、程度，血沉、CRP（C反应蛋白）等来判断疾病活动度,疾病活动水平: DAS44和DAS28的比较,DAS 44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-108. Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS28,临床缓解不等于没有疾病活动,如何确定治疗方案或调整方案 2010年EULAR RA治疗指南,第1步,诊断RA（ACR87或ACR/ EULAR2010),使用来氟米特、SASP或注射金,使用MTX,没有MTX禁忌证,有MTX禁忌证,第1步失败:转入第2步,否,在3-6个月内达标,是,继续原方案,短期联合低或高剂量GSc,第2步,第1步治疗失败,单独使用第2种传统DMARD或联合治疗(糖皮质激素),加用TNF拮抗剂,有预后不良因素,无预后不良因素,第2步失败:转入第3步,无,在3-6个月内达标,是,继续治疗,高滴度RF/抗CCP病情高度活动早期骨破坏,否,在3-6个月内达标,第2步治疗失败,转换其它生物制剂,在3-6个月内达标,是,继续治疗,否,第3步,生物制剂传统DMARD,2012年ACR治疗推荐更新,Arthritis Care & ResearchVol. 64, No. 5, May 2012, pp 625639,2012年ACR治疗