呼出气一氧化氮测定(FeNO)在支气管哮喘管理中的应用

参与 天津市中医药管理局中西医结合科研课题 课题名称 基于 FeNO 变化的补肺颗粒干预哮喘缓解期作用研究 申请单位 天津中医药大学第二附属医院 项目编号 11054 呼出气一氧化氮测定 呼出气一氧化氮测定 FeNO 在哮喘诊断和治疗中的应用 在哮喘诊断和治疗中的应用 刘玮 魏葆琳 天津中医药大学第二附属医院 天津市 Fractional Concentration of Exhaled NO FeNO in the diagnosis and treatment of asthma LIU WEI WEI BAO LIN The Second Affiliated Hospital of Tianjin Traditional Chinese Medicine University 摘要摘要 慢性气道炎症是哮喘的病理基础 寻找简单有效的气道炎症 标记物对于哮喘的诊断和治疗具有重要意义 呼出气一氧化氮 FeNO 测定可以直接反应气道炎症及气道高反应性 预测激素反 应性 指导调整激素用量等 且该技术具有操作简单 无创 快速 重复性好等特点 因此在哮喘的诊断和治疗方面具有重要价值 但 是 FeNO 测定具有一定的局限性 其临床应用价值至今仍存在争议 关键字关键字 哮喘 呼出一氧化氮测定 嗜酸性粒细胞 气道炎症 Abstract The pathologic foundation of asthma is chronic airway inflammation Finding a remarkable inflammation mark is important to the diagnosis and treatment for it In this respect FeNO plays a significant role in recent years by quickly and directly reflecting the details of airway inflammation and hyperactivity as well as calculating the responsiveness and doses of steroid which is simple noninvasive and repeatable But there are some disputes for kinds of limitations Keywrds asthma FeNO eosinophile granulocyte airway inflammation 支气管哮喘 简称哮喘 是一种慢性气道炎症疾病 快速 准确地 监测气道炎症对于哮喘的诊断和治疗具有重要意义 但是目前临床 常用的检查手段当中 除支气管激发试验外 其余均不能直接反应 气道炎症状况 而支气管激发试验操作复杂且具有一定的风险性 因此其临床应用存在局限性 研究证实呼出气一氧化氮检测 FeNO 可以直接反应气道炎症 预测吸入糖皮质激素 ICS 反 应性及指导激素的升降级治疗 滴定激素剂量 等 且具有无创 操作简单 重复性好 敏感性高等特点 因此是对传统哮喘检查方 法的一个重要补充 1NO 的合成的合成 NO 为无色 无味气体 性质活泼 参与多项生命活动 是一 种具有高度活性的调节分子 人体内 NO 的合成由一氧化氮合酶 NOS 调控 该酶从功能上分为结构型 cNOS 和诱导型 iNOS 两类 前者主要分布于血管内皮细胞 神经组织和血小板 中 后者主要分布于气道上皮细胞 巨噬细胞 中性粒细胞等 是 免疫系统的组成部分 生理条件下 大多数组织中 iNOS 并不表达 而炎症状态时被激活而产生大量 NO 因此 NO 浓度在一定程度上 可以作为判定炎症反应的指标 研究证实 iNOS 对于哮喘患者呼出 气中 NO 浓度的升高起决定作用 2 FeNO 的测定原理及方法的测定原理及方法 NO 在体内浓度较低 半衰期短且极易被氧化 因此直接测定 NO 浓度有一定的困难 1 FeNO 技术采用光化学法 有效地克服了 这一难题 使得快速 精确测定呼出气中 NO 浓度成为现实 主要 原理为 NO 与臭氧 O3 反应 生成激发态二氧化氮 NO2 后 者在返回基态的过程中释放能量并以光子形式发射 依据光电倍增 管检测光子发射速度即可推测 NO 含量 其结果可精确到 0 1ppb 研究显示我国哮喘患者 FeNO 临界值为 36 5ppb 2 呼气流速是影响测定结果的最主要因素 呼出气中 NO 浓度会 随气体流速的不同而发生变化 因此在测定过程中要注意保持呼气 流速恒定 一般控制在 50ml s 吹气时间 6s 10 测定三次取平 均值 需要注意的是 某些气道检查 如重复肺活量测定 可能会 使 FeNO 值升高 3 因此若有必要对患者进行多项气道检查时 应 首先进行 FeNO 测定 3FeNO 与哮喘与哮喘 3 1FeNO与气道高反应性与气道高反应性 气道高反应性是所有哮喘患者的共同病理特征 生理条件下 少量 NO可以松弛气道平滑肌 对抗气道高反应性 4 而哮喘状态下 iNOS活性大大增强 局部NO大量产生 NO在内毒素和细胞浆的刺 激下 氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐 从而具备了细胞 毒特性 当哮喘患者接触变应原后 NO即对气道上皮细胞产生细胞 毒作用 造成上皮细胞脱落 功能变性甚至死亡 从而加重炎症程 度 诱发气道高反应性 Tkowski 5 证实哮喘患者呼出气NO浓度与 外周血 痰液 肺泡灌洗液或支气管内膜中嗜酸性粒细胞计数呈明 显正相关 并与气道高反应性程度 支气管痉挛严重程度相关 可 见 NO可在气道内发挥双重作用 如何调节其生成是哮喘治疗中亟 待解决的问题 3 2FeNO 与气道炎症与气道炎症 介导哮喘患者气道炎症的主要炎性细胞为嗜酸性粒细胞 其计 数及活性与哮喘的严重程度密切相关 炎症过程主要表现为嗜酸性 粒细胞的凋亡下调 患者气道内嗜酸性粒细胞大量聚集 细胞内 iNOS 活性增强 其表达被炎症活动产生的白介素 内皮素激活 使 NO 合成与释放增加 同时 产生的 NO 又反向促进嗜酸性粒细 胞的趋化并抑制其凋亡 提示 NO 具有促进 放大 介导嗜酸性粒 细胞炎症的作用 6 Barkman 7 指出 FeNO 与 PD20FEV1呈负相关 FEV1越低代表气道反应性越高 提示气道炎症越严重 此外有研究 显示抗炎治疗后哮喘患者 FeNO 值下降 而炎症加重时再次升高 8 因此说 FeNO 为反应气道炎症的敏感指标 3 3FeNO与哮喘的诊断与哮喘的诊断 大量研究证实 哮喘患者FeNO值明显高于正常受试者 在哮喘 诊断方面 FeNO测定与症状 体征分析 气道反应性检查等手段相 比 其敏感性和特异性较高 有研究显示以FeNO 20ppb为界值诊断 哮喘的敏感性和特异性为88 及79 联合FeNO 33ppb及FEV122ppb时 提示有复发的可 能 若FeNO 49 ppb 则表示已经复发 提示FeNO是预测哮喘复发 的较可靠指标 3 3 2FeNO用于哮喘的鉴别诊断用于哮喘的鉴别诊断 与患有其他呼吸系统疾病 如COPD 者相比 哮喘患者FeNO显著 升高 12 Hahn 13 认为 如果患者存在呼吸系统症状 但 FeNO 35ppb 提示可能不是嗜酸性粒细胞性哮喘 应注意与中性粒 细胞性哮喘 鼻窦炎 胃 食管反流 声带功能不全等相鉴别 3 3 3相关争议相关争议 任旭斌 14 等人发现 一些激发试验阳性患者 其 FeNO 36 5ppb 造成这种现象的原 因较为复杂 首先 FeNO 受到来自患者自身 鼻炎 呼吸道感染 等 与周围环境多方面因素的影响 不同个体之间缺乏一定的可比 性 另外 就同一个体而言 由于 FeNO 处于动态变化中 单次测 定临床意义较小 因此 FeNO 的动态监测对于哮喘的诊断也许更 具价值 此外 无论是国际还是国内 FeNO 正常参考值尚未统一 这也给临床诊断带来了困难 3 4FeNO 与哮喘的治疗与哮喘的治疗 3 4 1 FeNO用于预测激素治疗反应性用于预测激素治疗反应性 糖皮质激素是哮喘首选用药 研究证实 FeNO可以指导ICS的开始 或撤离 并预测口服激素的反应性 与嗜酸性粒细胞类似 FeNO也 是激素治疗的 快速反应性 指标 但是 相比大剂量的激素方能 使嗜酸性粒细胞数减少而言 轻度哮喘患者使用小剂量激素后 FeNO即可表现为明显的激素相关性下降 提示FeNO对激素治疗更 为敏感 研究显示 FeNO较高者 47ppb 对激素治疗的敏感性较 FENO较低者更高 使用激素后 前者肺功能及气道高反应性均有较 大程度的改善 15 需要注意的是 如果激素治疗后FeNO无明显降 低 则需考虑是否存在激素抵抗 但是 Shaw 16 等人提出 至少 50 的患者使用大剂量 ICS 后 痰中嗜酸性粒细胞很快消失而 FeNO 仍处于较高水平 故临床应用 时不可单纯依据 FeNO 推测激素反应性 另外 多种生理病理因素 肥胖 焦虑 鼻炎 胃食管返流症等 均可影响激素治疗的敏感 性 因此 FeNO 预测激素反应性切不可绝对而论 3 4 2 FeNO用于调整激素剂量用于调整激素剂量 Smith 17 等以FeNO 36ppb为临界值调整ICS剂量 发现在不影 响哮喘控制的情况下 借助FeNO测定可显著降低ICS的维持剂量 提示依据FeNO调整激素剂量 无论在用量还是症状控制方面均有一 定优势 然而 De Jongste 18 等指出 依据 FeNO 测定制订激素剂量 其疗效并不比依据症状及诱导痰嗜酸性粒细胞显著 这主要与各研 究所采用的 FeNO 临界值不同有关 一般来说临界值越低 需要的 ICS 剂量就越高 可见 制定标准的 FeNO 临界值对哮喘的临床诊 断与治疗都是至关重要的 4 总结总结 综上所述 FeNO 在哮喘的诊断和治疗方面发挥着重要作用 现阶段针对 FeNO 所进行的研究均以提高临床疗效为目的 但很多 研究并不能得到令人满意的结果 这也许提示我们 提高疗效并不 是 FeNO 技术的真正意义所在 它的主要优势在于揭示与症状及肺 功能指标不符的气道炎症 区分炎症表型 预测抗炎疗效等方面 目前 对于 FeNO 技术仍存在诸多争议及未阐明之处 如 FeNO 与 除嗜酸性粒细胞之外的其他炎性细胞之间的直接关系 以及年龄 种族 19 等因素对 FeNO 的影响等 且参考值范围尚未统一 因此 还需进行深入研究 使该技术更加合理有效地应用于临床 1 张淑红 余勤 测定呼出气一氧化氮在诊断与治疗哮喘中的应 用 兰州大学学报 医学版 2009 35 2 97 100 2 刘春涛 四川大学华西医院 呼出气一氧化氮检测技术的前景 阳光灿烂还是阴云密布 中国呼吸与危重监护杂志 2008 8 4 318 321 3 Gruffydd Jones K Ward S Stonham C et al The use of exhaled nitric oxide monitoring in primary care asthma clinics a pilot study Prim Care Respir J 2007 16 349 356 4 沈剑虹 张文挺 刘艳茹等 一氧化氮在哮喘中的作用及临床 意义 内蒙古医学杂志 2010 42 5 575 577 5 Zietkowskl Z Bodzenta Lukaszyk A et a1 Comparison of exhaled nitric oxidemeasurment with conventional tests in steroid na ve asthma patient J Investig Allergol Clin Immunol 2006 16 4 239 246 6 Lex C Ferreira F Zaeharasiewiez A et a1 Airway eosinophilia in children with severe asthma predictive values of noninvasive test J Am J Respir Crit care Med 2006 175 12 1 286 1 291 7 Berkman N Avital A Breuer R et a1 Exhalednitric oxide in the diagnosis of asthma comparison with bronchiM provocation tests J Thorax 2005 60 5 382 388 8 Lex C Ferreira F Zaeharasiewiez A et a1 Airway eosinophilia in children with severe asthma predictive values of noninvasive test J Am J Respir Crit care Med 2006 175 12 1 286 1 291 9 Smith AD Taylor DR Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol2005 5 49 56 10 郑永华 陆晶晶 张丽萍 哮喘与 NO 浓度的检测研究及临 床意义 J 临床肺科杂志 2009 3 14 32 328 11 Zacharasiewicz A Wilson N Lex C et a1 Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children J Am J Respir Crit Care Med 2005 171 10 1 077 1 082 12 龚颖 叶伶 金美玲 呼出气一氧化氮的检测及其在哮喘中 的应用价值 中华哮喘杂志 电子版 2010 2 4 1 64 65 13 Hahn P Y Mop enthaler T Y Lim K G Use of exhaled nitric oxide in predicting response to inhaled corticosteroids for chronic cough J Mayo Clin Proc 2007 82 11 1 350 1 355 14 任旭斌 刘春涛 黄玉芳等 呼出气一氧化氮检测对支气管 哮喘的诊断价值 中国呼吸与危重监护杂志 2009 8 4 322 326 15 Smith AD Cowan JO Brassett KP et al Exhaled nitric oxide a predictor of steroid response Am J Respir Crit Care Med 2005 172 453 459 16 Shaw DE Berry MA Thomas M et al The use of exhaled nitric oxide to guide aasthma management a randomized controlle