氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展2012

氯吡格雷的经典临床试验和 最新研究进展201203,说明,请注意: 本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使用患者群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。,1996年发表证实Aggrenox优于阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、对照研究ESPS2,1977年发表首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究,三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂,波立维1998年在美国上市,阿司匹林1988年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治,Aggrenox1998年在欧盟上市1999年在美国上市,主要抗血小板药物,1996年发表证实氯吡格雷优于阿司匹林预防动脉粥样硬化血栓形成事件的随机双盲、对照研究CAPRIE,波立维2001年在中国上市,2008,2008年发表全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机双盲研究PRoFESS,西洛他唑 PAD1997年在中国上市1999年在美国上市,西洛他唑 IS2008年在中国上市,西洛他唑 PAD1988年在日本上市,2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南7,2010中国卒中指南4,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。,起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次(I,A)。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。,2011美国AHA/ASA卒中指南10,阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合双嘧达莫 200 mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。,2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐,2010澳大利亚卒中指南8,-所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症，给予小剂量阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗(A)。-可使用阿司匹林单药，尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷的患者(A)。,2010英国NICE指南9,对缺血性卒中患者，推荐氯吡格雷作为治疗选择。对氯吡格雷禁忌或不耐受的患者，推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗选择。对氯吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者，推荐单用缓释双嘧达莫。,正式发表于: * 2008*2010*2011,各国权威缺血性卒中二级预防指南,不变的是：奠定指南的主要临床试验依据和氯吡格雷的一线经典推荐变的是：不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读,非心源性缺血性卒中或TIA,阿司匹林 75-162mg 每日1次（Class I, Level A）,氯吡格雷 75mg 每日1次（Class I, Level A）,缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg 每日2次（Class I, Level A）,在小卒中后最初的1个月内，对于没有高出血风险的患者，联合ASA75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d可能优于单用ASA（Class IIb, Level C）,联合阿司匹林75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d用于卒中二级预防不应该超过1个月，除非表明出血风险低下（Class III, Level B）,2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐,回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程,FASTER,CHANCE,SAMPPRIS,氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展,CAPRIE （1992.3-1995.2） 氯吡格雷75mg与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.,CAPRIE：研究背景,1994年ATT（抗栓协作组）荟萃分析发现血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低25。安慰剂对照研究相对危险度降低的情况阿司匹林25噻氯匹定33直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10，估计波立维能使相对危险度进一步降低约10第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究, Teri J McDermott CMI 2003,CAPRIE：有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究,研究目的: - 研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性研究方法: - 双盲, 随机, 多中心 (16个国家 384个研究中心)，前瞻性研究研究人群:- 在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括: 缺血性脑卒中(IS), 心肌梗死 (MI), 或, 周围动脉疾病(PAD)(从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者)主要终点: - 缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率,CAPRIE：研究设计,R,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75mg/d 口服 (n=9599),阿司匹林325mg/d口服(n=9586),单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 7天 6 月 MI ,=,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林,VS 氯吡格雷,VS 阿司匹林,match,氯吡格雷+阿司匹林 VS 氯吡格雷头对头比较试验,Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack (TIA) or Ischemic Stroke氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者的抗栓治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,研究目标和设计,R = 随机分组,1 个月访视,开始使用研究药物,MATCH的试验设计是为了明确：接受氯吡格雷 75mg治疗的高危缺血性脑血管病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性,* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,0.001,1.36 (0.86,1.86),73 (1.9),22 (0.6),大出血 (%),0.001,1.26 (0.64, 1.88),96 (2.6),49 (1.3),危及生命的事件 (%),p 值,% 绝对差异（95% CI）,ASA(n=3,759),安慰剂(n=3,781),出血事件的类型 * (%),42 (1.1),11 (0.3),40 (1.1),25 (0.7),胃肠道颅内,51 (1.4),21 (0.6),加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血,*“危及生命”的定义： 任何致命的出血事件，或血红蛋白降低 5g/dl，或严重低血压需要给予 inotropes (出血性休克)，或有症状的颅内出血，或需要输血 4单位 RBC或相当容量的全血“大出血”的定义：严重致残 (伴持续性后遗症)，或眼内出血导致视力严重丧失，或需要输血 3 单位RBC或相当容量的全血 lancet 2004,胃肠道,越早用药双抗疗效优势趋势更明显,联合治疗3个月内的出血风险未增加,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,总 结,试验结果显示对于正在接受氯吡格雷和其他标准治疗的高危近期IS/TIA患者，加用ASA不能增加临床益处对于减少主要血管事件加用ASA有获益趋势该结果适用于主要终点指标中的任一组成指标，且不论患者基线特征加用ASA与更多致命性缺血相关，主要是胃肠道出血和颅内出血此外提示后续研究方向：高危患者早期，短期双抗,Diener H-C, et al. Lancet 2004; 364: 331337,Part 3,Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance 氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防,CHARISMA-,氯吡格雷+阿司匹林 VS 阿司匹林头对头比较试验,Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,研究目的1,主要目的:评价在45 岁的、正在接受包括ASA在内标准治疗的高危患者中，氯吡格雷( 75mg/日)预防重要缺血事件(卒中、心梗、心血管死亡) 的效果。次要目的: 评价氯吡格雷的安全性，根据致死性或GUOSTO *重度出血进行评价。,1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.2. GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673682.,* GUSTO定义的重度出血包括：颅内出血，或出血导致需要治疗血液动力学改变 2,CHARISMA 试验设计,*心梗 (致死性或非致死性）, 卒中(致死性或非致死性), 或心血管死亡,氯吡格雷75 mg/天(n=7802),安慰剂1 片/天 (n=7801),1个月随访,最后随访 (统一的研究终止日),年龄 45 岁的动脉粥样硬化血栓形成事件高危患者,R,双盲治疗至 1040 例主要终点事件出现*,小剂量 ASA 75162 mg/天,小剂量 ASA 75162 mg/天,(n=15603),每6个月随访一次,3个月随访,Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,患者年龄 45 岁 及 下述至少一项:1) 确诊的冠心病和/或2)确诊的脑血管疾病和/或3)明确患有症状性 PAD和/或4) 两项主要 或 一项主要和两项次要 或 三项次要 危险因素及 书面知情同意书不符合 排除标准,入组标准,仅有多重危险因素患者的入选标准 (无症状性),对于仅有危险因素的人群，必须具有两项主要 或 一项主要和两项次要 或 三项次要 动脉粥样硬化血栓形成危险因素,主要研究终点,主要有效性终点:最先出现以下任一事件： 心梗 (致死性或非致死性)脑卒中 (任何原因，致死性或非致死性)心血管死亡 (包括出血性死亡)主要安全性终点:严重出血 (GUSTO 定义1), 包括致死性出血或颅内出血 (ICH),Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673682.,病人入组情况1,ArgentinaAustraliaAustria BelgiumBrazilCanadaChileCzech RepublicDenmarkFinlandFranceGermanyGreeceHong KongHungaryItaly,MalaysiaMexicoThe Netherlands NorwayPolandPortugalRussiaSingaporeSouth AfricaSpainSwedenSwitzerlandTaiwanTurkeyUKUS,病人来自632个国家的768研究中心,共有 15,603 例患者纳入研究,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,约80% 的病人确诊患有心脑血管疾病1,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,20% 的患者有多重危险因素，但未确定患有冠心病、脑血管疾病或PAD1,糖尿病肾病,ABI 15 支/day,男性 65岁， 女性70岁,糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率 (%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,总人群: 基线特征和入组分类,氯吡格雷+ ASA安慰剂 + ASA特征 (n=7802)(n=7801) 年龄中位数 (全距)* 64.0 (39-95) 64.0 (4593)女性 29.7 29.8种族高加索白人80.4 79.9西班牙裔 10.0 10.7亚洲人5.0 5.0黑人3.2 3.0 其它1.5 1.4吸烟状态现在 20.1 20.3过去48.848.7入组分类 记录患有动脉粥样硬化血栓形成性疾病77.778.1 多重危险因素21.320.8 两者都不是1.01.1,*年龄的单位是岁，其它数据均为百分数,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群: 既往疾病史,氯吡格雷+ ASA (%) 安慰剂 + ASA (%)特征 (n=7802)(n=7801) 高血压73.3 73.9高胆固醇血症 73.7 74.2充血性心力衰竭6.0 5.9既往心梗34.2 34.9房颤3.8 3.7既往卒中24.9 24.3TIA12.0 11.9糖尿病42.3 41.7PAD22.6 22.7PCI22.4 23.1CABG19.5 19.9颈动脉内膜切除术5.4 5.2外周血管成形术或分流术 11.3 11.0糖尿病性肾病12.9 12.9,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群：合并用药情况*,氯吡格雷+ ASA (%) 安慰剂+ ASA (%)用药(n=7802)(n=7801) ASA99.799.7开放性氯吡格雷9.910.4利尿剂48.247.1亚硝酸制剂 23.224.1钙拮抗剂36.736.9受体阻滞剂55.055.7血管紧张素II受体阻滞剂 25.525.9ACE抑制剂60.160.7其它抗高血压药12.412.4他汀类76.876.9抗糖尿病药41.841.5,*试验期间各药物使用的最大频率 (在基线和每次随访时评估),Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群：主要终点事件(心梗/卒中/心血管死亡）, 首先发生的心梗 (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), 或心血管死亡*所有患者接受 ASA 75-162mg/天中位随访时间 28 个月,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群次要终点事件(心梗/卒中/心血管死亡/住院),*所有患者接受 ASA 75-162mg/天首次发生心梗 (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), CV死亡, 或因UA、TIA或血管再通术住院,安慰剂 + ASA*17.9%,氯吡格雷+ ASA*16.7%,RRR: 7.7% 95% CI: 0.5%, 14.4% p=0.04,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press,总人群: 安全性结果,氯吡格雷安慰剂 + ASA+ ASA安全性终点* - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI)p valueGUSTO严重出血130 (1.7)104 (1.3)1.25 (0.97, 1.61)0.09 致死性出血26 (0.3)17 (0.2)1.44 (0.79, 2.63)0.23 原发性ICH 26 (0.3)27 (0.4)0.93 (0.54, 1.58)0.78GUSTO中度出血164 (2.1)101 (1.3)1.62 (1.27, 2.08)0.001,*按意向治疗人群分析ICH= 颅内出血,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,人群RR (95% CI)p value 确诊的 CAD, CVD or PAD 0.88 (0.77, 0.998)0.046(n=12,153) 多重危险因素 1.20 (0.91, 1.59)0.20 (n=3,284) 总人群*0.93 (0.83, 1.05)0.22 (n=15,603),预先确定的按入组疾病进行的亚组分析：主要终点结果 (心梗/卒中/心血管死亡),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷+ ASA更优,安慰剂+ ASA更优,1.6,0.4,*统计学检验表明两个亚组的治疗存在异质性 (p=0.045),Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,按入组条件分类的主要终点(心梗/卒中/心血管死亡),*All patients received ASA 75-162 mg/day,Bhatt DL. Presented at ACC 2006.,仅有危险因素人群: 安全性结果,ClopidogrelPlacebo+ ASA+ ASA安全性评价终点* - N (%)(n=1659) (n=1625) RR (95% CI) p valueGUSTO严重出血34 (2.0)20 (1.2)1.67 (0.96, 2.88)0.07 致死性 7 (0.4)5 (0. 2) 1.71 (0.50, 5.84) 0.38 原发性 ICH 7 (0.4)6 (0.4) 1.14 (0.38, 3.39) 0.81GUSTO 中度出血 36 (2.2)22 (1.4) 1.60 (0.95, 2.71) 0.08,*按意向治疗人群分析的结果,Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,确诊心脑血管疾病患者: 安全性评价结果,氯吡格雷安慰剂+ ASA+ ASA安全性评价终点* - N (%)(n=6062) (n=6091) RR (95% CI) p valueGUSTO严重出血95 (1.6) 84 (1.4)1.14 (0.85, 1.52)0.39 致死性 19 (0.3) 13 (0.2)1.47 (0.73, 2.97)0.28 原发性 ICH 19 (0.3) 21 (0.3)0.87 (0.47, 1.60)0.65GUSTO 中度出血 128 (2.1)79 (1.3)1.63 (1.23, 2.15)0.001,*按意向治疗人群分析的结果,Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,有既往心梗、缺血性卒中或PAD史患者的主要终点 (心梗/卒中/心血管性死亡) “CAPRIE样队列”,Bhatt DL. Presented at ACC 2006.,N=9,478,结 论,总人群主要终点（心梗/脑卒中/心血管死亡）的相对危险度下降 7.1%，但未达统计学检验显著性水平。包括住院在内的次级终点相对危险度下降7.7%，有统计学意义。 总体人群的评价结果受到两个亚组中结果不一致的影响。,结 论,在仅有危险因素没有确诊心脑血管疾病的患者中，双重抗血小板治疗无益；在确诊心脑血管疾病 (CAD, CVD, 或 PAD) 的患者中，与单用ASA比较，长期氯吡格雷加ASA治疗可使MI、卒中、或心血管死亡的相对危险下降12.5% ，有统计学意义， 而重度出血无显著增加，中度出血有所增加。,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林,VS 氯吡格雷,VS 阿司匹林,疗效不增加且有更多出血风险,高危患者氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂,How about?,证明：单用氯吡格雷优于阿司匹林,氯吡格雷与阿司匹林联合用药？临床研究探索：TIA/小卒中，颅内外动脉狭窄,Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中/TIA以预防早期复发,FASTER-(2003.5-2006.12),小卒中/TIA早期氯吡格雷阿司匹林与阿司匹林治疗对比,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷+阿司匹林治疗 有可能降低卒中复发风险,- 392例小卒中/TIA患者发病24小时内在使用ASA81mg/d基础上(随机前未用过ASA者以162mgLD), 比较加用氯吡格雷300mgLD/75mgMD和安慰剂治疗90天对预防卒中复发的疗效和安全性,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷+阿司匹林治疗 有可能不增加颅内出血风险,前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者，分别给予早期干预和延迟干预两种方案；随访1个月，早期干预组更多使用积极抗血小板、降压、手术干预等治疗，其中49%患者使用含阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治疗，延迟干预组该比例仅为10%；与延迟治疗相比，早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险,EXPRESS：早期积极干预，较延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80%！,Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442.,CHANCE 试验简介,急性TIA或小卒中随机, 双盲, 安慰剂对照临床试验 氯吡格雷 (300mg负荷剂量后75mg/天) vs. 安慰剂基础治疗 阿司匹林75mg/天 入选标准:TIA (传统定义) =4或, 轻微缺血性卒中NIHSS0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,CLopidogrel plus ASA for Infarct Reduction in acute stroke / TIA patients with large artery stenosis and microembolic signals氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较,氯吡格雷75mg联合ASA治疗7天，进一步降低MES阳性率达54.4%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗ASA 75mg,联合治疗氯吡格雷75mg + ASA 75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,MES阳性患者比例,意向性治疗分析,RR 54.4%, p=0.006,RR 42%, p=0.025,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,CLAIR：氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIR,Meta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in CARESS and CLAIR,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,双盲，双模拟，活性对照，随机，多中心研究 7个月,(n=232),n=457,症状性ICAS急性缺血性卒中发生14天内,所有患者接受 ASA 75-150mg/天,西洛他唑 100 mg bid,氯吡格雷 75mg qd,(n=225),R,Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42,主要终点是MRA提示症状性ICAS的进展。次级终点为经MRI证实的新发缺血病灶、任何卒中事件和严重的出血并发症。,TOSS ,西洛他唑+ASA vs 氯吡格雷+ASA？,TOSS-: 西洛