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文档简介
17 遗传与肿瘤发生Cancer Genetics,李 伟温州医学院生命科学院,全球癌症状况(Global Overview),2002年, (IARC报告)全球恶性肿瘤新发病例1090万死亡病例670万带瘤生存患者2460万,发病率最高:肺癌、乳腺癌和大肠癌死亡率最高:肺癌、胃癌和肝癌患病率最高:乳腺癌,2020年全球人口80亿,癌症发病将达到2000万人,死亡将达到1200万人,癌症将成为新世纪人类第一杀手,对人类生存构成最严重的威胁(WHO)。,世界银行:1990年我国因癌症造成的经济损失高达1432.3亿元。2000年我国死亡140万,发病180万,每年用于癌症病人医疗费约800亿元,占卫生总费用20%,远高于其他慢性病的医疗药费。,中国癌症所致经济损失,2001年我国死因顺位,资料来源:全国卫生统计年报,百年肿瘤研究大事,1889年 Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说 1890年 Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病 1909年 Immune surveillance 免疫监视 1910年 Viruses and cancer 病毒与肿瘤 From hens to eternity 1915年 Hormones and cancer 激素与肿瘤 1937年 Cancer stem cells 肿瘤干细胞 1939年 Angiogenesis 血管发生,1950年 Smoking and cancer 吸烟与肿瘤1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说 1960年 Chromosome translocations 染色体易位1971年 Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因 1972年 Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤 1975年 Tumour microenvironment 肿瘤微环境 1976年 Clonal evolution & multistep tumourigenesis 克隆演变&多步骤肿瘤发生 1976年 Cellular homologues of viral oncogenes 病毒癌基因的细胞同系物,1978年 Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 癌基因编码蛋白调控细胞生长 1979年 First human oncogene 第一个人类癌基因 1983年 Oncogene co-operation 癌基因合作 1983年 Cancer epigenetics 肿瘤表遗传学 1989年 Cell cycle and DNA damage checkpoints 细胞周期和DNA损伤检查点 1990年 Genetic basis for cancer predisposition 肿瘤易感性的遗传基础 1999年 Cancer profiling 肿瘤谱 2001年 Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗 。,Environmental RisksPhysical FactorsIonizing RadiationChemical Carcinogens Smoking DietDrugs,Polluted water and AirAlcoholic BeverageOccupational,Biological RisksVirusHBV HCV HP HPV EB HTLV HIVBacteria 黄曲霉菌 Parasite埃及血吸虫(schistosoma haematobium)膀胱癌中华分枝单吸虫(clonorchis sinensis)胆管型肝癌日本血吸虫(schistosoma japonicum)大肠癌,Psychological factorsSentimental and DepressedImpatient and irritabilityTaciturnity and ApathyEccentric,Genetic Risks,Racial Differences Cancer FamiliesSusceptibilityChromosomal AbnormalitiesHereditary Syndrome,全世界大约80%鼻咽癌发生在中国,其中绝大部分集中在广东省 (Nasopharyngeal Carcinoma)美国的广东移民,鼻咽癌的发病率比当地居民高约20倍美国白人鼻咽癌死亡率为0.57/10万;加利福尼亚男性华侨鼻咽癌死亡率为15.4/10万美国出生的华侨后代,鼻咽癌发病率仍显著高于美国白人,提示鼻咽癌发生与遗传关系更密切,1 Racial Differences,2 Cancer Families,视网膜母细胞瘤家系Retinoblastoma,1.眼底视网膜上的恶性肿瘤2.发病率在眼部肿瘤中占据首位3.早期较难发现,3 Genetic Susceptibility,(1)Family aggregation 乳腺癌患者的一级亲属与一般人群相比,患乳腺癌的危险性增加23倍双侧比单侧乳腺癌患者的亲属发病率高绝经前患者的一级亲属发病风险增加9倍绝经后患者的一级亲属发病危险增加4倍,(2)Polymorphisms-CYP1A1 吸烟为肺癌的主要诱因,但肺癌易感性也与遗传因素有关, AHH(Aryl Hydrocarbon Hydroxylase,芳烃化酶)诱导活性与肺癌易感性相关。(多环碳氢化合物环氧化物, Hydrocarbonepoxide ),4 Chromosomal Aberrant,1960, Peter Nowell from University of Pennsylvania and David Hungerford from Fox Chase Cancer Centers Institute for Cancer,1973, Janet D. Rowely at the University of Chicago,Philadelphia Chromosome (Ph小体),Chronic myelogenous leukemia (CML),大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体(Aneuploid),而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。,干系(stemline) 在某种肿瘤内,如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数,此细胞系就称为该肿瘤的干系. 干系的染色体数目称为众数(model number)旁系(sideline) 细胞生长处于劣势的其他核型细胞称为旁系。,在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体 如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内,就称为标志染色体(marker chromosome)。,肿瘤特异的染色体标志,视网膜母细胞瘤的i(6p)、del(13)(q14.1)Burkitt淋巴瘤的t(8;14)(q24;q32)视网膜母细胞瘤的13q14-甲状腺瘤的inv(10)(q11q21)脑膜瘤的22q-或-22,CML急性变呈现的+8和17q+急性白血病的-7或+9,Wilms瘤的11p中间缺失(11p13p14)结肠息肉的+8或+14,细胞肺癌3p中间缺失(3p14p23)肺腺癌与肺鳞癌中6q-(6q23qter)黑色素瘤中的+7或+22鼻咽癌的t(1;3)(q41;p11)乳腺癌中的涉及1q的易位等。,5 Hereditary Syndrome,共济失调性毛细血管扩张症Bloom综合征着色性干皮病Fanconi贫血症,例如:Werner Syndrome成年后就会急剧老化,表现出在许多癌症,例如: Bloom syndrome 多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小,对日光敏感,故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症(如白血病、淋巴瘤)。,Cancer (malignant neoplasm) is a class of diseases in which a group of cells with abnormal proliferation, displaying uncontrolled growth (division beyond the normal limits), invasion (intrusion on and destruction of adjacent tissues), and sometimes metastasis (spread to other locations in the body via lymph or blood).,肿瘤细胞的特征:无限生长 (Immortalization);转化 (Transformation);转移 (Metastasis)。,癌基因(oncogene),能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。 原是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,Peyton Rous(1879-1970),1.Virus-oncogene,早在上世纪初(1911年)Peyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后,可诱导发生肉瘤,说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因,这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus,RNA病毒)。,1971年美国的分子遗传学家HM特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列,同时他在上述病毒中又发现了(Reverse-Transcriptase)反转录酶,于是提出了原病毒假说,认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组,能形成癌基因。,70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究,发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒,并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物转化蛋白.,Provirus:一种细胞内病毒DNA,它可以整合到宿主细胞基因组,或已整合在宿主细胞基因组中,可随细胞的传代而垂直传播,Tyrosine Kinase,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)就是指一类存在于肿瘤病毒中,能使宿主细胞发生恶性转化的基因。,Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后,用分子杂交的方法证明了宿主细胞中存在与病毒癌基因相同的序列,我们称为细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc),细胞癌基因的特点:广泛存在于生物界中;基因序列高度保守;作用通过其产物蛋白质来体现;被激活后,使得正常细胞发生癌变。,正常情况下,这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能,只有在发生突变或者畸变时才和肿瘤的形成有关,我们称之为原癌基因(proto-oncogene),癌基因(oncogene)病毒癌基因(viral oncogene,v-onc) 细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)原癌基因(proto-oncogene,pro-onc),Growth Factors sis-p28Receptor Tyrosine Kinase c-src c-abl c-mos c-rafCytoplasmic kinase c-src c-abl c-ras c-mas H-ras K-ras N-ras v-crkTranscription Factors myc、fos,二、原癌基因的突变与肿瘤发生,点突变(Point Mutation) 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能,或使基因激活并出现功能变异。 例如:膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突 变为GTC,使甘氨酸变为缬氨酸。,染色体易位(Translocation) 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,并使其激活及具有恶性转化的功能。,BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性,改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能,从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径,使细胞失去了对周围环境的反应性,并抑制了凋亡的发生.,基因扩增(Gene Amplification) 如在40的神经母细胞瘤细胞中,N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。,Homogeneously staining region (HSR),Double Minute,病毒诱导与启动子插入 (Insertion) 原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列(long terminal repeat sequence,LTR),也可被激活。,LTR,LTR,肿瘤抑制基因(Recessive oncogene),肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。,遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释,1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生,并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色体缺失的结果。1983年,研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染色体发生了缺失,意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。1986年,科学家成功克隆了RB1基因。,细胞杂交试验,Rb基因比较大,位于人13号染色体q14,定位于核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式,非磷酸化形式称活性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖。
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