脓毒症及其抗菌素治疗策略

脓毒症及抗菌药物治疗策略河南中医药大学第一附属医院河南省中西医结合儿童医院 闫永彬,2016-10-15 郑州,河南中医一附院,儿科五病区（感染、消化病区）,（）,发热组,呼感组,消化组,河南中医一附院,内容提要,药动及药效学（PK/PD）用对药？,河南中医一附院,一个病例,某男，1.3岁，重症肺炎入院(15-12-27)。PCT1. 49， CRP26，血小板110,白细胞2.2，中性粒细胞减少1.0。怀疑细菌感染，给予头孢曲松钠治疗。 第二天：高热，精神极度差，血小板61,白细胞1.3，中性粒细胞0.47；血压70/40；毛细血管再充盈时间5s。 初步诊断：感染相关嗜血？感染性休克？ 最终诊断？ ,河南中医一附院,脓毒症是鸡肋吗？,河南中医一附院,第一部分,脓毒症概念（1991年）,SIRS,感 染 （可疑或已证实）,1991年ACCP/SCCM的新的定义,河南中医一附院,儿童SIRS（1994年）,Hayden（海登 ）等根据成人标准提出,河南中医一附院,儿童SIRS（1996年）,1996年第二届世界儿科ICU大会由Hayden提出，Bone（博恩 ）等修订。 儿童SIRS定义：必须有体温或白细胞一项异常。,河南中医一附院,感染界定,河南中医一附院,严重脓毒症,脓毒症加下述表现之一：1或2加两个或以上的其他脏器功能障碍（神经、肾脏、血液、肝脏）： 1.心血管功能障碍：1小时内静脉输入等张液体（40ml/kg）仍有（1）血压下降；（2）下列2条：代谢性酸中毒、动脉血乳酸增加2倍以上、无尿，尿量 0.5ml/(kg.h)、毛细血管再充盈时间5s、中心与周围温差3； 2.呼吸功能障碍：氧合指数300mmHg、PaCO2 65mmHg、吸氧浓度0.5时才能维持血氧饱和度92%、需要机械通气； 3.神经系统：Glasgow评分11分，精神状态急剧改变伴评分从基线下降3分； 4.血液系统异常：血小板80 109/L或3天内从最高值下降50%、标准化的PT 2； 5.肾脏功能异常：血清肌酐超过各年龄组正常值2倍以上； 6.肝脏功能障碍：ALT2倍于同年龄正常值上限、总胆红素4mg/dl。,河南中医一附院,脓毒症发生发展机理,河南中医一附院,脓毒症机理特点,河南中医一附院,再看这个病例,第二天下午：复查凝血四项、甘油三酯、血清铁蛋白、NK细胞无异常，基本排除嗜血、DIC，未行骨穿。血压76/40（经补液后）；毛细血管再充盈时间5s； PH7.30，BE -10；ALT80; 经丙球、甲强龙好转3天后：体温正常，精神好，血常规基本正常，其他复常 。 思考： 1.循环系统+血液系统、肝损、精神状态急剧改变+排查嗜血、DIC+治疗有效:严重脓毒症）； 2.脓毒症是病原体开辟的新战场，有独特的诊断、治疗及预后规律； 3.双线作战，避免战略失误。,河南中医一附院,抗菌药物的治疗策略选对药！,河南中医一附院,第二部分,经验性治疗： 已经发生感染，但尚未明 确感染的微生物。目标性治疗： 已经获得致病菌的药物敏 感性调查结果。预防性用药：具有感染高危因素患者用药。,抗菌药物应用方式,河南中医一附院,经验性治疗和目标性治疗,目标性治疗主要根据药敏试验，但往往还是无奈的经验性治疗延续！？,河南中医一附院,一附院儿科2014年细菌分布情况,河南中医一附院,链球菌属对抗菌药物的耐药率,16株肺炎链球菌的药物敏感率,河南中医一附院,预防目的：预防暴露、预防疾病、预防复发；大部在外科术前或早产儿；HIV感染者的预防用药指南 （卡肺，真菌，病毒，细菌）；门诊病毒性呼吸道感染的小婴儿？中性粒细胞低下？其他具有感染高危因素患者？ -免疫抑制剂、创伤烧伤。主要分歧点：是否导致耐药菌产生？,预防性用药,河南中医一附院,高热的危重病人（观察2472小时，以小时为时间判定单元）。临床观察：体温、三常规、感染中毒症状、细菌学培养、免疫指标、检查指标：胸片、CT、MRI、超声等。,抗菌药物效果判断,河南中医一附院,儿童脓毒症的针对治疗,河南中医一附院,Rello观察：大量丙球治疗严重腹腔感染，病死率从31.6%降到6.7%，脓毒症休克的从71.4%到36.4。另研究表明，丙球可缩短住院时间和并发症。,a.抗菌药物不能覆盖细菌（选对药了吗）？ b.患者是复合性感染（同类或不同类）？ c.抗菌药物所针对的细菌不是来自病灶？ d.体反应性/免疫功能？ e.病灶不易引流/清除？ f.其他非感染性发热因素并存：基础病/药物热？ g.抗菌药物的剂量或频次欠妥，不符合药效、药动学规律？,抗菌药物无效时的思路,河南中医一附院,药动及药效学（PK/PD） 用对药！,河南中医一附院,第三部分,药动及药效学简介,河南中医一附院,PK（药动）/PD（药效）基本概念,PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用,PK/PD研究示意图,PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间-效应过程,河南中医一附院,PK/PD重要参数,MIC:抗菌药物最小抑菌浓度（ MIC 90、 MIC 50概念）MBC：抗菌药物最小杀菌浓度Cmax/MIC:血药峰浓度/最小抑菌浓度（ 10-12.5 ）AUC(area under the curve )：血药浓度-时间曲线下面积AUIC：24小时AUC与MIC的比率（肺链25，医院获得性铜绿假单胞菌100-125 ）,河南中医一附院,PK/PD重要参数,t1/2：药物在体内代谢一半的时间，即半衰期（如阿奇霉素t1/2 为41h，头孢曲松t1/2为6-8h，万古霉素 t1/2为6h，头孢呋辛钠 t1/2,1.5h ，头孢西丁t1/2为0.8-1h，美罗培南t1/2为1h ， 3原则）%T MIC:血药浓度 MIC的持续时间 (time above the MIC,%，一般40-50%),河南中医一附院,PK/PD重要参数,PAE:抗菌药物后效应，血药浓度MBC和开始的24小时的杀菌率线性相关，在第一个24小时，12小时一次给药法（ TMBC 为87%）相比2小时给药一次法（ TMBC 为60% ）有较强的杀菌率。 结论：头孢曲松钠的杀菌率与 TMBC 有关，为时间依赖性抗菌药物。 探讨：头孢曲松钠t1/2为6-8h，故日一次，且TMBC 为60% ，也符合药代动力学规律，但是对于重度感染仍建议Qq12h（一日剂量）。,河南中医一附院,时间依赖性抗生素,河南中医一附院,对致病菌的清除作用取决于其血药浓度超过MIC时间，与血药峰浓度无关。对于免疫功能正常的患者，-内酰胺类抗生素的%TMIC至少在40%50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。,Time,Effect,MIC,%T MIC,Cmax,Time MIC与动物感染模型致死率的关系 - 时间依赖性抗菌药物给药间隔的重要性,0,20,40,60,80,100 %,0,20,40,60,80,100,血浓度 MIC 占单次给药间隔时间的%,青霉素,头孢菌素,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,治疗4天后致死率,河南中医一附院,时间依赖性抗菌药物,河南中医一附院,如何增效-增加剂量（A）,河南中医一附院,A.增加给药剂量 可增加%T MIC -内酰胺类药的每次给药剂量增加 Cmax 大幅度增加，但%T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而适当增加。,MIC,思考：头孢曲松，是加次数，还是加剂量合适？,河南中医一附院,时间（h）,浓度,微克/毫升,结论：效果费用比小-不推荐。,Cmax,Cmax,T MIC,MIC,河南中医一附院,时间（h）,浓度,微克/毫升,B.增加每日给药次数 是使%T MIC最大化的更高效方法。 结论：效果费用比大-推荐！也适用于序贯疗法。,如何增效-增加次数(B),思考 ：头孢呋辛钠 t1/2,1.5h ，头孢西丁t1/2为0.8-1h? (说明书！),Cmax,Cmax,Cmax,Cmax,T MIC,T MIC,T MIC,如何增效-延静滴时间或持续给药(C),河南中医一附院,C.美罗培南0.5静滴30分钟和3小时的血药浓度,10.0,1.0,0.1,2,100.0,4,6,8,0,时间（h）,浓度,微克/毫升,MIC,30分钟静滴,3小时静滴,%T MIC增加30%,思考：高浓度、快速静 滴思想是否还在盛行？,如何增效-增量加增次（D）,河南中医一附院,某种内酰胺类抗生素药时曲线示意图,1,8,0,时间（h）,浓度,毫克/升,MIC,%T MIC增加30%,2,3,4,5,6,7,9,10,11,0,1,7,2,3,4,5,6,11,8,9,10,思考：头孢克肟片，1.5-3mg/kg.次，重度感染可增加至6mg/kg.次，日2-3次可增效。（最大100 mg/次）,口服0.5T MIC=4.5h给药tid T MIC%=55%给药bid T MIC%=36.7%口服1.0T MIC=7.0h给药tid T MIC%=87.5%给药bid T MIC%=58.3%,1.0,0.5,4.5h,浓度依赖性抗生素,河南中医一附院,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。即血药峰浓度越高，清除致病菌作用越强。这类药物可通过提高峰浓度来提高临床疗效。,Time,Effect,MIC,%T MIC,Cmax,AUC24h /MIC与感染动物模型致死率的关系,AUC 24h /MIC,1,25,10,5,2.5,0,20,40,