抗菌药概论修改

抗菌药物概论,天津医科大学药理教研室 李欣,抗菌药物（antibacterial drugs）是一类对病原菌具有抑制和杀灭作用的药物，主要用于防治感染性疾病。对病原体（病原菌、寄生虫、恶性肿瘤细胞等）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(chemotherapy，简称化疗)。用于化学治疗的药物即化疗药物(chemotherapeutic drugs)，包括抗菌药物、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗肿瘤药等。,病原体,病原微生物:病毒、支原体、衣原体、立克 次体、螺旋体、细菌、放线菌、真菌寄生虫肿瘤细胞,化疗药物分类,抗微生物药（antimicrobial drugs） -抗菌药(antibacterial drugs) -抗真菌药(antifungal drugs) -抗病毒药(antiviral drugs)抗寄生虫药抗恶性肿瘤药(antineoplastic drugs),化疗药物的临床应用中，应充分认识和注意机体、病原体与药物三者之间的相互辩证关系。,化疗药物是在于杀灭或抑制病原体的生长繁殖，促使机体的抗病能力和防御功能在与病原体的斗争中占居主导地位，从而使疾病趋向痊愈，机体恢复健康，但是，由于化疗药物的广泛使用，尤其是滥用而造成日益增多的病原体的耐药性，这不但使药物失去抗菌作用，导致治疗失败，甚至对机体造成不良反应和损害。,理想的化疗药物应具备：对病原体有高度选择毒性，而对宿主无毒或毒性极低；病原体对其不易产生耐药性；具有优良的药代学特点，最好为速效、强效及长效药物；性状稳定，不易被酸、碱、光、热 及酶等破坏；具有使用方便、价格低廉等特性。,常用术语,抗菌药：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素（antibiotics antibiotics）：是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。抗菌谱（antibacterial spectrum ）：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性（antibacterialactivity）：药物抑制或杀灭细菌的能力。,抑菌药（bacteriostatic ）：仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。杀菌药（bactericide ）：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration ，MIC ）：药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration ，MBC ）：药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。,化疗指数（chemotherapeutic index）：是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50 / ED50或 LD5/ ED95的比值表示。安全指数(safety index) = LD5/ED95抗菌后效应（post antibiotic effect ，PAE ）：当血药浓度已低于最小抑菌浓度或细菌停止接触抗生素后，对幸存细菌的生长仍有持续抑制效应。,抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁合成影响胞浆膜通透性抑制蛋白质合成影响叶酸及核酸代谢,细菌的结构,抑制细菌细胞壁合成：胞浆内粘肽前体的形成：磷氨酸，环丝氨酸胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽胞浆膜外交叉联接过程：-内酰胺类、万古霉素,细菌细胞壁,细胞壁主要结构成分是粘肽（肽聚糖）。能保持细菌的外形，而且能维持胞浆内较大的渗透压，保证细菌的正常功能。G+细胞壁厚而坚韧，主要成分为胞壁粘肽，可达50层；G-粘肽含量少，细胞壁外还有脂蛋白、外膜及脂多糖。,G+,G-,影响胞浆膜通透性：氨基苷类抗菌药 通过离子吸附作用多肽类抗菌药 与G- 菌胞浆膜磷脂结合多烯类抗真菌药 与真菌胞浆膜固醇类物质结合咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成 胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖和盐类等内容物外漏，导致细胞死亡。,抑制蛋白质合成：70S，50S，30S 氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,原核生物蛋白质合成,起始阶段：70S复合体形成延长阶段：核蛋白体循环（注册、成肽、转位）终止阶段：肽链脱落，70S复合体解体。,影响叶酸及核酸代谢 影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类 影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 ,磺胺砜类对氨水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,细菌耐药性,细菌的耐药性（resistance，抗药性）,细菌的耐药性（resistances也称为抗药性）是指细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使抗菌药物对耐药菌的疗效降低或无效。 固有耐药性（intrinsic resistance）：基于药物作用机制的一种内在的耐药性。 获得耐药性（acquired resistance）：某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。如不作特殊说明，则指获得耐药性。,耐药性产生机制,产生灭活酶（水解酶、钝化酶） 抗生素 灭活酶 -内酰胺类 -内酰胺酶 氨基糖苷类 氨基糖苷灭活酶 （乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶） 氯霉素 氯霉素乙酰转移酶 大环内酯类 酯酶，酯酶 林可霉素类 核苷酸转移酶,改变靶位结构 改变靶蛋白，使其与抗生素的亲和力降低； 增加靶蛋白数量，在药物存在时仍有维持细菌形态和功能的靶蛋白； 合成新的靶蛋白，功能正常但与抗生素的亲和力低。,降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位 如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使药物进入量减少。加强主动外排系统 多种细菌有主动外排系统，如大肠杆菌、金葡菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等。经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和-内酰胺类等。,改变代谢途径 对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，产生较多的氨苯甲酸（PABA）或直接利用外源性的叶酸。,细菌耐药性的转移方式,突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌可以因编码某个蛋白质的基因发生突变，导致蛋白质结构改变，不能与药物结合或结合能力降低。 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）和链霉素（核糖体S12蛋白质基因突变）的耐药性主要都是通过突变产生的。,垂直传递（vertical pass）：耐药性在分裂繁殖过程中传递给子代的过程。水平转移：耐药性通过转化、转导、结合等方式从供体细胞转移给其他细菌的过程，水平转移在细菌耐药性传递中具有重要的意义。包括转导、转化、接合等过程。,转化（transformation）：环境中的游离DNA（通常来自其他细菌），渗入到敏感菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变，从而引起耐药性产生。转导（transduction）：由噬菌体将DNA片断导入细菌体内的过程，如果所导入的DNA中含有耐药基因，则细菌变得耐药。接合（conjugation）：通过菌毛或桥接进行细菌间基因传递的过程。可转移的遗传物质称为R因子，由耐药决定质粒和耐药转移因子两部分构成，这两部分也可单独存在，其中耐药转移因子为细菌结合所必需，耐药决定质粒含有耐药基因。,转化,转导,接合,避免细菌耐药性的措施,严格掌握抗菌药物的适应证给予足够的剂量和疗程必要的联合用药加强抗菌药物的管理，严禁滥用尽量避免局部用药开发研制耐酶、易透入菌体的新药。,抗菌药物的合理应用原则,严格按适应证选药：根据临床诊断、细菌学诊断、体外药敏试验，结合患者的全身状况和拟选药物的药理作用、药代学特性及不良反应等特点，综合性、全面性、有针对性地选择抗菌药。,严禁滥用 上呼吸道感染、病毒感染 病因或发热病因不明，除病情严重或高度怀疑为细菌感染者 局部应用 剂量过大、过小或疗程过短或过长 常规使用广谱抗生素或新上市药物,预防性用药 一般来讲，抗菌药不宜作预防性使用，若有必要亦只限于经临床实践证实有效的少数情况。如一些心脏病人在需进行人工瓣膜置换术之前或闭塞性脉管炎患者需进行截肢术前，可使用青霉素；患者需行结肠手术前使用甲硝唑加庆大霉素或卡那霉素；风心病患儿或风湿热患者，可应用苄星青霉素或普鲁卡因青霉素预防风湿热发作等。,给药途径、剂量和疗程的确定 （1）生物利用度高的口服或肌内注射制剂可用于轻、中度感染，严重感染患者则常需静脉给药。 （2）剂量宜适当，过小不能产生治疗作用，过大不仅造成浪费，而且容易诱发不良反应。 （3）抗菌药应足剂量、足疗程地应用。在取得稳定的疗效后可停止使用，中途不可随便减量或停药，以免治疗不彻底使疾病容易复发，或诱导耐药菌株产生。,患者的其他因素与抗菌药物应用 （1）肾功能减退：避免使用主要经肾排泄而且对肾脏有损害的药物，如两性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类抗生素等 。 （2）肝功能减退：有慢性肝病或肝功能减退的患者，宜避免应用或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及对肝脏有损害的一些抗菌药，如氯霉素 。 （3）其他：新生儿按体重和出生日领计算；儿童避免使用对生长发育有影响的药物，如四环素、喹诺酮类；孕妇及哺乳期妇女用药注意，孕妇禁用四环素、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等。,联合应用 意义：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染和不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药还可减少个别药的剂量，从而减少毒副反应。 选药时要考虑药物相互作用，毒性相同或相似的药物不宜联合应用。避免多种抗菌药的联合使用，一般情况联合选用两种药物即可，不宜超过三种抗菌药。,指征：混合感染，单用一种抗生素难以控制者，如胃肠穿孔后产生的感染性腹膜炎； 严重感染或伴有严重毒血症或休克者，单用一种抗生素难以控制； 病因不明而又危及生命的严重感染，宜先扩大抗菌范围进行治疗，同时积极进行细菌学诊断，然后根据诊断调整用药； 抗菌药难以达到部位的感染，如结核性脑膜炎； 耐药菌感染或慢性感染，如结核病、慢性尿路感染或细菌性骨髓炎等。,抗菌药依其作用性质可分为四大类： 一类为繁殖期杀菌剂，如青霉素类、头孢菌素类； 二类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用； 三类为速效抑菌剂，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素等； 四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。 第一类和第二类合用常可获得协同(增强)作用； 第一类与第三类合用可能出现拮抗作用； 第二类和第三类合用可获得增强或相加作用； 第四类与第一类合用出现相加或无关作用。,常见的感染病原体,G+球菌：金葡菌，溶血性链球菌（草绿色链球菌）；溶血性链球菌（A、B组）；肺炎双球菌；表皮葡萄球菌G+（芽胞）杆菌：破伤风杆菌、炭疽