抗恶性肿瘤药sc1

抗恶性肿瘤药,Antineoplastic Drugs,药理教研室 苏畅,概 述,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 免疫治疗 中医治疗,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌,化疗适应证 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,1. 抗肿瘤药物的分类及作用机制2. 细胞毒类抗肿瘤药 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 抑制蛋白质合成与功能的药物,内容提要,内容提要,3. 非细胞毒类抗肿瘤药 调节体内激素平衡药物 单克隆抗体 信号转导抑制剂 细胞分化诱导剂 新生血管生成抑制剂,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,一、分类1. 根据药物化学结构和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药 杂类（铂类配合物和酶等）,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物：如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物：如抗代谢药物、长春碱类药物等,图 1 细胞增殖周期和药物作用示意图,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)发现了细胞周期的关键分子调节机制,细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）,第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制,二、作用机制 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,2. 生物化学角度, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX/methotrexate） 儿童急性白血病、绒癌,周期特异性，作用于S期,给药方法1.白血病：口服 成人510mg/次，4岁以上5mg/次，4岁以下2.5mg/次，每周2次，总量50150mg。2.绒癌：静滴，每天1020mg，510次为一疗程,不良反应骨髓抑制明显救援剂：亚叶酸钙充分水化、碱化尿液、避免摄入酸性食物,抑制从肾的排泄,2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（5-FU/fluorouracil）消化道癌、乳腺癌本药一般不单用，多与其他药物合用口服吸收不规则，多静脉给药,3.嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤 儿童急淋（维持治疗）、绒癌。不良反应：骨髓移植，消化道反应,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 慢粒；同步化（G1期）口服：每天2040mg/kg,分次口服，4周一疗程5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 （DNA交联剂） 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制： 与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡,第二节 细胞毒类抗肿瘤药, 分类及代表药,（1）氮芥类 氮芥 (HN2)：霍奇金病；高效、速效。 环磷酰胺 (CTX)：广谱；广泛应用；恶性淋巴瘤、急淋； 不良反应：1.丙烯醛 化学性膀胱炎。2.刺激性大，漏出血管外可致组织坏死和溃疡,（2）乙撑亚胺类 塞替哌 ：较广谱；实体瘤；局部刺激性小，可肌内注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类 白消安 ( 马利兰）：慢粒 不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类 卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤,2. 破坏DNA的抗生素类, 博来霉素 (bleomycin)：鳞癌 不良反应：肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,3. 破坏DNA的铂类配合物, 顺铂 (DDP)：非精原细胞睾丸瘤 不良反应：肾和耳毒性。卡铂（第二代）4. 拓朴异构酶抑制药（干扰DNA结构和功能） 喜树碱 和羟喜树碱：胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷和鬼臼毒噻吩苷：睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,二、影响DNA结构与功能的药物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,喜树（珙桐科乔木）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,西藏鬼臼（小檗科）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物共性:药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。 放线菌素D 多柔比星 柔红霉素,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 共性: 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。 微管蛋白活性抑制剂: 长春碱类（vinblastin） 紫杉醇类（paclitaxel, taxol） 干扰核蛋白体功能的药物: 三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物: L-门冬酰胺酶,周期特异性，作用于M期,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,被剥皮的红豆杉在流泪南方周末 观察版2001-10-18,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,Prophase,Metaphase,Mitosis,Anaphase,Telophase,Antimitotic agents bind to microtubuliSupression of microtubuli dynamicsMetaphase arrest,【存在问题】 毒性反应 耐药性,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在问题和应用原则,二、毒性反应,1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、 门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在问题和应用原则,（2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在问题和应用原则,2. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性：G0期 获得性耐药性 多药（向）耐药性,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在问题和应用原则,【用药原则】 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在问题和应用原则,第四节 非细胞毒类抗肿瘤药,调节体内激素平衡药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 他莫昔芬(选择性雌激素受体调节药)：乳腺癌,恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、伊马替尼 ） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） 抗肿瘤侵袭及转移药（重组人血管内皮抑素） 新生血管生成抑制药（阿瓦斯丁） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,纳米科技（nanotechnology) 定义：在纳米尺度（0.1100 nm)下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。目标：直接以原子和分子来构造具有特定功能的产品。,1.细胞增殖周期不包括：A G0 期B S期C G1期D G2期E M期,2.对慢性粒细胞白血病应选用的是 A 巯嘌呤B 马利兰C 阿糖胞苷D 噻替哌E 甲氨蝶呤,3.抗恶性肿瘤药最严重的不良反应是 A 消化道反应B 神经毒性C 抑制骨髓D 损害肝脏E 脱发,4.阿糖胞苷主要治疗 A 恶性葡萄胎B 乳腺癌C 卵巢癌D 急性粒细性白血病E 鳞状口皮癌,5.影响核酸生物合成的抗恶性肿瘤药是：A放线菌素D B长春新碱 C氟尿嘧啶 D烷化剂 E肾上腺皮质激素类,6.易引起出血性膀肮炎的烷化剂是：A环磷酰