抗菌药概论

抗菌药物概论,河北医科大学药理教研室,抗生素部分共 6 学时抗菌药概论： 1.5学时-内酰胺类： 1.5学时氨基糖苷类： 1学时大环内酯类： 0.5学时四环素、氯霉素类： 0.5学时人工合成的抗菌药： 1.0学时抗恶性肿瘤药2学时,首先，明确几个概念：,化学治疗：即化疗。应用（化学）药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化疗。化疗药物：化疗过程中所用的药物。,1）病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）。2）寄生虫3）恶性肿瘤细胞,基本概念,革兰氏染色,龙胆紫初染,碘液处理,酒精脱色,稀酚红复染,革兰阳性菌、革兰阴性菌： 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等菌体呈红色或土黄色的，称“革兰阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。,细菌分类示意图,常见病原微生物种属,细菌 G+球菌：金葡菌、肺炎双球菌、溶血性、草绿色链球菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、伤寒杆菌 G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌真菌病毒螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病支原体：肺炎支原体衣原体：沙眼衣原体,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,宿主、药物和病原体三者之间的相互作用,第一节 抗菌药物的发展史和常用术语,1929年：Fleming发现青霉素1935年：Domagk发现染料百浪多息的抗菌作用1940年：Florey和Chain成功分离提纯青霉素1950s: 发现链霉素、氯霉素、多黏菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1960s: Beecham提纯6-PAP，半合成青霉素开始发展，头孢菌素萌芽1970s：头孢菌素发展，新型半合成青霉素出现1980s：三代头孢菌素、单环类、-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类抗菌药崛起1990s今：针对耐药菌开发新品种,现代抗菌药物发展简史,常用术语,抗菌药：能抑制或杀灭病原菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成药。抗生素：由各种微生物产生的、能抑制或灭活其它病原微生物的物质，包括天然抗生素和人工半合成抗生素。,常用术语,抗菌谱：抗菌药物的抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或几种细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原微生物有效的抗菌药，抗菌范围广。,抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力，可采用体内和体外药敏试验测定。抑菌药：能抑制培养基中细菌生长繁殖，但无杀灭作用的药物。如：磺胺类，四环素类、红霉素类。最低抑菌浓度（MIC)：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。,常用术语,杀菌药：即能抑制细菌的生长繁殖，又能杀灭细菌的药物。如：青霉素类，头孢菌素类、氨基糖甙类，喹诺酮类；最低杀菌浓度（MBC)：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。,常用术语,Bactericidal vs bacteriostatic,抗菌后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，在一定时间范围内，细菌生长仍受到持续抑制的效应。化疗指数（CI）：衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价。一般可用LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。此值越大越安全。但不绝对，如：青霉素的化疗指数很大，但可引起过敏性休克甚至死亡。,常用术语,第二节 抗菌药物的作用机制,正常情况下：细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。抗菌药物的作用机制：主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭 病原体的作用。,细菌的结构,基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质,特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞,抗菌药物的作用机制,药物作用机制是临床选择抗菌药物的依据,抗菌药物作用机制,1 抑制细菌细胞壁的合成2 改变细菌胞浆膜的通透性3 抑制蛋白质的合成4 抑制核酸（DNA/RNA）合成5 影响叶酸代谢,一. 抑制细菌细胞壁合成,细菌细胞壁的特点：位于细胞质膜之外，人体细胞不具有；维持细菌外形完整，主要成分为肽聚糖（粘肽）；G+菌细胞壁厚，粘肽含量大约50%80%，菌体内渗透压高。G-菌细胞壁薄，粘肽仅占1%10%，菌体内渗透压低。在粘肽层外还有脂多糖、外膜及脂蛋白成分。外膜是G-菌的对外保护屏障。,革兰氏阳性细胞：细胞壁厚、单层 、含特有的磷壁酸,革兰氏阴性细胞：细胞壁薄、多层 ，含脂多糖、脂蛋白等,G-菌与G+菌细胞壁结构比较图,G-菌,G+菌,Pepti-Doglycan Layers,细胞膜,细胞壁,外膜,磷脂,黏肽,革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌一些特性的比较,The glycan backbone,Peptidoglycan cross-bridges,Tetrapeptide side chain,五肽交联桥 五个甘氨酸,聚糖骨架 G：N-乙酰葡萄胺 M：N-乙酰胞壁酸,五肽侧链 L-丙、D-谷、L-赖、D-丙、D-丙,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,N-乙酰胞壁酸,抑制细胞壁粘肽的合成,A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物 磷霉素、环丝氨酸B 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物 万古霉素、杆菌肽C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物 -内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类）,Targets of antimicrobial drugs,二.改变胞质膜通透性,增加胞质膜的通透性,Increment of membrane permeability,三、抑制蛋白质合成,50S 40S 细菌核糖体为70S 哺乳动物核糖体80S 30S 60S抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段;氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长注：作用位点、机制相同的药物不能合用。,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,磺胺类,二氢蝶酸合成酶,二氢叶酸,四氢叶酸,核酸合成,二氢叶酸还原酶,甲氧苄啶,PABA,四、影响叶酸代谢,五、影响核酸代谢,喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制；利福平：与DNA依赖性的RNA多聚酶（转录酶） 特异性结合形成稳定的化合物，抑制酶活性，使转录过程受阻，从而阻碍mRNA的形成。,第三节 细菌的耐药性,一、基本概念细菌耐药性（drug resistance）：也称抗药性，是指细菌对抗菌药物的敏感性下降甚至消失的现象，致使药物对该细菌的疗效降低或无效。 耐药性是细菌对药物产生适应的结果，细菌一旦获得耐药性后，可以通过传代、传播等方式使耐药菌株广泛传播和大量繁殖。注意：耐受性-人体对药物的敏感性降低。,二、耐药性的种类：,固有耐药（natural resistance,intrinsic resistance ） 获得性耐药（acquired resistance）多重耐药性（multi-drug resistance,MDR)交叉耐药性(cross resistance),也称天然耐药性（natural resistance）或内源性耐药性（Intrinsic resistance）,它决定抗菌药的抗菌谱。 固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定，它决定抗菌药的抗菌谱。代代相传不会改变如肠道杆菌对青霉素的耐药。,固有耐药性,由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭；细菌的获得性耐药特点：不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,获得性耐药,多重耐药性(multiple resistance, MDR),系指细菌同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性（多药耐药） 主要机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。,交叉耐药性(cross resistance),指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。是指药物间的耐药性互相传递, 主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。 此外,有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药, 但在体内仍具抗菌活性者, 称为假性耐药(pseudoresistance) 。,三、产生耐药性的机制,细菌产生灭活酶抗菌药物作用靶位改变降低细菌胞浆膜的通透性 改变代谢途径 药物主动外排系统活性增强：, 水解酶：-内酰胺酶 (由染色体和质粒介导） 青霉素酶：水解青霉素类 头孢菌素酶：水解头孢类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等, 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。 其他酶类：氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素 酯酶灭活大环内脂类抗生素 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素,1. 细菌产生灭活酶-灭活抗菌药物,2.抗菌药物作用靶位改变,（1）改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌,是由于RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。(亲和力低） （2）增加靶蛋白数量 如：肠球菌对-内酰胺耐药：1）-内酰胺酶；2）增加青霉素结合蛋白的量；3）降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力；多重耐药。（3）生成耐药靶蛋白 如：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）产生新的青霉素结合蛋白PBP2a，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。,抗菌药物作用靶位改变,3. 降低细胞膜的通透性-药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药。 4. 细菌改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 5. 主动流出作用-抗菌药浓度下降 喹诺酮类 外排蛋白系统 大环内酯类等 泵出菌体外 （细菌细胞膜上）,主动流出系统：将抗生素泵出细胞外的系统。由转运子、附加蛋白和外膜蛋白三个蛋白质组成，缺一不可，称三联外排系统；转运子：位于胞浆膜，在系统中起泵的作用。外膜蛋白：类似孔蛋白。位于外膜（阴性菌）或细胞壁（阳性菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白：位于运输子和外膜蛋白之间，桥梁作用。大肠杆菌、金葡菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。,细菌主动流出系统,主动外排系统：,耐药方式,病原菌,抗菌药物,灭活酶,改变靶位结构,胞浆膜通透性,代谢途径,链霉素利福霉素类青霉素G,氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉 素类及头孢类,磺胺类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶,主动外排,多重耐药性,获得耐药性可通过基因突变垂直传递给子代进行转移；更多见的是耐药基因的水平转移，即通过转导、转化、接合等方式，将耐药性从供体细胞转移给其他细胞。通过水平转移的获得耐药性扩散迅速、广泛，耐药株可自身克隆扩散，也可与敏感株进行遗传物质的交换。,四、耐药基因的转移方式（了解）,1. DNA的突变-垂直传给子代，药物受体、代谢途径、膜通透性下降。 对一种抗菌药产生耐药性的机会为10-710-9 对两种抗菌药产生耐药性的机会为10-1010-18 对三种抗菌药产生耐药性的机会为10-1510-272. 突变基因的水平转移-接合、转导、转化接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意义。转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，将介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获得耐药。转化：少数细菌可以从周围环境中摄入裸DNA，并将之掺入到细菌染色体中。,耐药基因转移的方式：,Resistance gene transmission,1,2,3,多重耐药的产生与对策,1、多重耐药的概念-细菌对于多种抗菌药物产生耐药；-由于耐药基因的多种方式在同种和不同种细菌之间移动，促进了耐药性及多重耐药性的发展。因此，在某些情况下，限制抗菌药物的使用，可以降低耐药的发生率和危害性。临床医生必须严格掌握使用抗菌药物的适应症。,2. 产生多重耐药的主要细菌及机制（1）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌： 对-内酰胺类高度耐药；对万古霉素外的所有抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。 机制：产生-内酰胺酶 改变青霉素结合蛋白（2）青霉素耐药肺炎球菌： 对青霉素耐药；对大环内酯类耐药。 机制：降低青霉素结合蛋白与青霉素亲和力； 形成主动流出泵；,（3）万古霉素耐药肠球菌： 对万古霉素耐药；对青霉素耐药。 机制：降低青霉素结合蛋白与青霉素亲和力； 产生耐药基因（4）对三代头孢菌素耐药的革兰阴性菌： 机制：产生广谱酶、超广谱酶等（5）对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌： 机制：改变细胞通透性（6）对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌： 对所有喹诺酮类产生交叉耐药 机制：主动流出泵外排机制；改变结合部位； 降低膜通透性,1.合理使用抗菌药物,2.加强管理：耐药性监测； 医院和药政管理。,3.研发新药,二、 避免细菌耐药性的措施,控制细菌耐药的措施：2004年卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合颁布了抗菌药物临床应用指导原则： 1）严格控制抗菌药物的应用，合理使用抗菌药物； 2）可使用一种抗菌药物控制的感染决不采用多种抗菌药物联合； 3）窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药； 4）严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应证，避免滥用； 5）医院内耐药菌感染的患者应隔离，防止细菌的院内交叉感染； 6）对抗菌药物要加强管理，其购买和使用必须凭医生处方。,第四节 抗菌药物的合理使用一、抗菌药合理应用的基本原则 1.根据细菌学诊断合理选药； 2.根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药； 3.针对患者的情况合理用药； 4.需要严格控制抗菌药物应用的情况。（不明原因用药、预防用药、联合用