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文档简介

第一节免疫球蛋白的结构 The Structure of Immunoglobulin B 淋巴细胞在抗原刺激下增殖分化为浆细胞 产生能与相应抗原发生特异性结合的免疫 蛋白 这类免疫球蛋白被称为抗体 antibody Ab 1937 年 Tiselius 用电泳方法将血清蛋白分为白蛋白 1 2 及 球蛋白等组 分 其后又证明抗体的活性部分是在 球蛋白部分 因此 相当长一段时间内 抗体又被 称为 球蛋白 丙种球蛋白 实际上 抗体的活性除 球蛋白外 还存在于 和 球蛋白处 1968 年和 1972 年的 两次国际会议上 将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白 immunoglobulin Ig Ig 是化学结构的概念 它包括正常的抗体球蛋白和一些未证实抗体活性的免疫球蛋白 如骨髓瘤病人血清中的 M 蛋白及尿中的本周氏 Bence Jones BJ 蛋白等 免疫球蛋白可分为分泌型 secreted Ig SIg 和膜型 membrane Ig mIg 前者主要 存在于血清及其他体液或外分泌液中 具有抗体的各种功能 后者是 B 细胞表面的抗原识 别受体 相关素材 图片 正常人血清电泳分离图 一 免疫球蛋白的基本结构 The basical structure of immunoglobulin 免疫球蛋白分子是由两条相同的重链 heavy chain H 链 和两条相同的轻链 light chain L 链 通过链间二硫键连接而成的四肽链结构 X 射线晶体结构分析发现 IgG 分子由 3 个相同大小的节段组成 位于上端的两个臂 由易弯曲的铰链区 hinge region 连接到主干上形成一个 Y 形分子 称为 Ig 分子的单 体 是构成免疫球蛋白分子的基本单位 相关素材 图片 免疫球蛋白分子的基本结构 图片 IgG 分子结构示意图 一 重链和轻链 免疫球蛋白重链的分子量约为 50 75kD 由 450 550 个氨基酸残基组成 免疫球 蛋白重链恒定区由于氨基酸的组成和排列顺序不同 故其抗原性也不同 据此 可将免疫球蛋白分为五类 或称为免疫球蛋白的同种型 isotype 即 IgM IgD IgG IgA 和 IgE 其相应的重链分别为 链 链 链 链和 链 不同的同种型具有不同的特征 包括链内二硫键的数目和位置 连接寡糖的数量 功能区 functional domain 的数目以及铰链区的长度等 同一类 Ig 根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别 又可分为 不同的亚类 如 IgG 可分为 IgG1 IgG4 IgA 可分为 IgA1 和 IgA2 IgM IgD 和 IgE 尚未发现有亚类 免疫球蛋白轻链的分子量约 25 kD 由 214 个氨基酸残基构成 轻 链可分为两型 即 kappa 型和 lambda 型 一个天然 Ig 分子上两条轻链的型 别总是相同的 五类 Ig 中每类 Ig 都可以有 链或 链 两型轻链的功能无差异 不同种属中 两型轻链的比例不同 正常人血清免疫球蛋白 约为 2 1 而在小鼠则为 20 1 比例的异常可能反映免疫系统的异常 例如人类免疫球蛋白 链过多 提示 可能有产生 链的 B 细胞肿瘤 根据 链恒定区个别氨基酸的差异 又可分为 1 2 3 和 4 四个亚型 相关素材 图片 五类免疫球蛋白结构示意图 二 可变区和恒定区 通过分析不同免疫球蛋白重链和轻链的氨基酸序列 发现重链 和轻链靠近 N 端的约 110 个氨基酸的序列变化很大 称为可变区 variable region V 区 而靠近 C 端的其余氨基酸序列相对稳定 称为恒定区 constant region C 区 相关素材 图片免疫球蛋白的可变区与恒定区 可变区 重链和轻链的 V 区分别称为 VH 和 VL 比较许多不同抗体 V 区的氨基酸序列 发现 VH 和 VL 各有三个区域的氨基酸组成和排 列顺序特别易变化 这些区域称为高变区 hypervariable region HVR 分别用 HVR1 HVR2 和 HVR3 表示 一般 HVR3 变化程度更高 VL 的三个高变区分别位于 28 35 49 56 和 91 98 位氨基酸 VH 的三个高变区分 别位于 29 31 49 58 和 95 102 位氨基酸 高变区之外区域的氨基酸组成和排列顺 序相对不易变化 称为骨架区 framework region FR VH 或 VL 各有四个骨架区 分别用 FR1 FR2 FR3 和 FR4 表示 VH 和 VL 的三个高变区共同组成 Ig 的抗原结合部位 antigen binding site 该 部位形成一个与抗原决定簇互补的表面 故高变区又被称为互补性决定区 complementarity determining region CDR 分别用 CDR1 CDR2 和 CDR3 表示 不同的抗体其 CDR 序列不相同 并因此决定抗体的特异性 相关素材 图片 抗体的互补决定区与抗原表位结合示意图 2 恒定区 重链和轻链的 C 区分别称为 CH 和 CL 不同类 Ig 重链 CH 长度不一 有的包括 CH1 CH2 和 CH3 有的更长 包括 CH1 CH2 CH3 和 CH4 同一种属动物中 同一类别 Ig 分子其 C 区氨基酸的组成和排列顺 序比较恒定 例如 针对不同抗原的人 IgG 抗体 它们的 V 区不相同 只能与相应的抗原发生特异性 结合 但其 C 区的抗原性是相同的 应用抗人 IgG 抗体 第二抗体 均能与不同人的 IgG 结合 3 铰链区 铰链区位于 CH1 与 CH2 之间 含有丰富的脯氨酸 因此易伸展弯曲 而且易被木瓜蛋 白酶 胃蛋白酶等水解 铰链区连接抗体的 Fab 段和 Fc 段 使两个 Fab 段易于移动和弯曲 从而可与不同距 离的抗原部位结合 五类 Ig 或亚类的铰链区不尽相同 例如 IgG1 IgG2 IgG4 和 IgA 的铰链区较短 而 IgG3 和 IgD 的铰链区较长 IgM 和 IgE 无铰链区 相关素材 图片 免疫球蛋白铰链区的结构及其功能 二 免疫球蛋白的功能区 The domain of immunoglobulin Ig 分子的每条肽链可折叠为几个球形的功能区 或称结构域 这些功能区的功能虽不 同 但其结构相似 每个功能区约由 110 个氨基酸组成 其氨基酸的序列具有相似性或同 源性 免疫球蛋白的每个功能区的二级结构是由几股多肽链折叠一起形成的两个反向平行 的 片层 anti parallel sheet 例如 CL 的两个 片层分别为 4 股与 3 股 VL 为 5 股与 4 股 两个 片中心的两个半胱氨酸残基由一个链内二硫键垂直连接 具有稳定 功能区的作用 因而形成一个 桶状 barrel 或 三明治 sandwich 的 结构 免疫球蛋白肽链的这种折叠方式称为免疫球蛋白折叠 immunoglobulin folding 轻链有 VL 和 CL 两个功能区 IgG IgA 和 IgD 重链有 VH CH1 CH2 和 CH3 四个功能区 IgM 和 IgE 重链有五个功能区 比 IgG 多一个 CH4 功能区的作用为 VH 和 VL 是结合抗 原的部位 其中 HVR CDR 是 V 区中与抗原表位互补结合的部位 CH 和 CL 上具有部分 同种异型 allotype 的遗传标志 IgG 的 CH2 和 IgM 的 CH3 具有补体 C1q 结合位点 可启动补体活化经典途径 IgG 可通过胎盘 IgG 的 CH3 可与单核细胞 巨噬细胞 中 性粒细胞 B 细胞和 NK 细胞表面的 IgG Fc 受体 Fc R 结合 IgE 的 CH2 和 CH3 可与肥 大细胞和嗜碱性粒细胞的 IgE Fc 受体 Fc R 结合 相关素材 图片 Ig 轻链 V 区和 C 区结构与折叠 图片 3 1 9 免疫球蛋白的功能区 三 免疫球蛋白的水解片段 The hydrolyzed fragment of immunglobulin 一 木瓜蛋白酶水解片段 木瓜蛋白酶 papain 水解 IgG 的部位是在铰链区二硫键连接的 2 条重链的近 N 端 裂解后可得到三个片段 2 个相同的 Fab 段即抗原结合片段 fragment antigen binding Fab 相当 于抗体分子的两个臂 每个 Fab 段由一条完整的轻链和重链的 VH 和 CH1 功能 区组成 Fab 段为单价 与抗原结合后 不能形成凝集反应或沉淀反应 1 个 Fc 段 fragment crystallizable Fc 即可结晶片段 Fc 段相当于 IgG 的 CH2 和 CH3 功能区 无抗原结合活性 是抗体分子与效应分子和细胞相互作用的部位 Ig 同种型的抗原性主要存在于 Fc 段 二 胃蛋白酶水解片段 胃蛋白酶 pepsin 在铰链区连接重链的二硫键近 C 端水解 IgG 获得一个 F ab 2 片段 由于抗体分子的两个臂仍由二硫键连接 因此 F ab 2 片段为双价 与抗原结合可 发生凝集反应和沉淀反应 Ig 的 Fc 段被胃蛋白酶裂解为若干小分子片段 被称为 pFc 失去生物学活性 胃 蛋白酶水解 IgG 后的 F ab 2 片段 保留了结合相应抗原的生物学活性 又避免了 Fc 段抗 原性可能引起的副作用 因而作为生物制品有较大的实际应用价值 例如白喉抗毒素 破 伤风抗毒素经胃蛋白酶消化后精制提纯的制品 因去掉 Fc 段而减缓发生超敏反应 相关素材 图片 免疫球蛋白水解片段 四 J 链和分泌片 Joining chain and secretory piece 一 J 链 J 链 joining chain 是一条多肽链 富含半胱氨酸 由浆细胞合成 J 链可连接 Ig 单体形成二聚体 五聚体或多聚体 两个单体 IgA 由 J 链连接形成二聚体 五个单体 IgM 由二硫键相互连接 并通过二硫键与 J 链连接形成五聚体 IgG IgD IgE 为单体 无 J 链

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