脓毒症与日达仙免疫治疗

脓毒症与日达仙免疫治疗,脓毒症（Sepsis） 感染 + 全身炎症反应综合征 严重脓毒症（Severe Sepsis） 脓毒症 + 急性器官功能不全 脓毒性休克（Septic shock） 脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压 多器官功能障碍综合征（MODS） （Multiple Organ Dysfunction Syndrome),关于 2013 脓毒症的概念,炎症细胞激活、炎症介质异常释放 组织缺血再灌注损伤、自由基 肠屏障破坏、细菌与毒素移位 二次打击（免疫系统预激活和脏器功能受损） 炎症反应失衡（SIRS、CARS）、免疫抑制 微循环障碍,脓毒症的发病机制研究,免疫在感染进程中起重要作用,失控的全身炎症反应（SEPSIS）可以造成免疫功能紊乱（细胞免疫功能下调），免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加。,促炎机制 抗炎机制,正常状态,SIRS状态,CARS状态,MARS状态,脓毒症,Compensated anti-inflammatory Response syndrome,mixed anti-inflammatory Response syndrome,Systemic inflammatory Response syndrome,炎症与免疫失衡（Bone 假说）,脓毒症时免疫系统动态变化,细菌入侵早期：高炎症反应状态，伴有巨噬细胞活化和中性粒细胞凋亡的减少。进行性免疫麻痹，主要包括单核细胞与T细胞。,时间,单核细胞：促炎细胞因子产生粒细胞：凋亡,SIRS,CARS,免疫反应增强,免疫反应减弱,正常,单核细胞,抗炎细胞因子产生,HLA-DR,凋亡,淋巴细胞,淋巴因子,增殖,脓毒症防治学姚咏名、盛志勇,1、B细胞的数量检测：B细胞百分比和绝对计数：B细胞数量目前主要通过流式细胞仪进行检测，CD19是正常成熟B细胞的表面标志。检测内容包括B细胞占外周淋巴细胞的百分比和B细胞的绝对计数。 2、B细胞功能检测： 免疫球蛋白测定： IgG、IgA、IgM定量检测和IgG亚类定量检测。 特异性抗体：,实验免疫评价（体液免疫）,迟发型超敏反应T细胞百分比绝对计数；T细胞亚群：Th1、Th2；CD4、CD8；T细胞功能：主要由其分泌的细胞因子体现：淋巴细胞增殖(转化)试验：T细胞活化时一些特殊表型：特殊检查：淋巴细胞凋亡实验检测机体对特殊病原反应的实验等基因分析,实验免疫评价（细胞免疫）,1、循环介质（细胞因子、炎症介质）：TNF-,IL-6, IL-8，IL-12 or GM-CSF；HMGB1；IL-10 and IL-10/TNF- ratio；TGF-；soluble HLA-G、前列腺素E2（prostaglandin E2）、 adrenomedullin（肾上腺素）, vasoactive intestinal factor, 皮质醇（cortisol）, 去甲肾上腺素（norepinephrine）、 乙酰胆碱（acetylcholine）,实验免疫评价,脓毒症的细胞因子和炎症介质释放,2、降钙素原（PCT）：细菌感染升高，病毒和非感染性炎症时不升高；Sepsis炎症瀑布效应的介质；PCT的合成受TNF影响；其峰浓度紧随TNF和IL-6的变化；可以指导抗生素的使用；,实验免疫评价,3、单核细胞功能：外周血计数：因凋亡而下降，与预后相关；内毒素耐受；产生促炎介质下降而抗炎介质增加为主；单核细胞人白细胞抗原（mHLA-DR）：目前认为，mHLA-DR表达与脓毒症免疫监测是最有价值的脓毒症免疫监测指标。,实验免疫评价,Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2006)，Crit Care 10:R76Cavaillon JM,(2007) Contrib Nephrol 156: 101111,105例严重创伤病人，其中35%患者14天内出现脓毒症：第12天，所有病人表达mHLA-DR均下降；第34天，非脓毒症病人表达mHLA-DR升高，而脓毒症病人不升高；结论：mHLA-DR 低表达是脓毒症发生的独立相关因素。动态监测mHLA-DR有助于识别继发感染的高风险脓毒症患者。,根据 mHLA-DR，拟定分层诊断标准,Volk等认为，mHLA-DR表达30%时，提示免疫功能低下，易于并发感染。,姚咏明，脓毒症防治学，科学技术出版社，2008年第一版：303林洪远等，中国危重病急救医学，（）： ， ，（）：,日达仙在Sepsis中的应用,Pro-inflammatory effect,T1 免疫调节机制,Anti-inflammatory effect,胸腺肽1激活低下的特异性免疫 - 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原递呈 - 阻止特异性免疫细胞凋亡胸腺肽1拮抗亢进的非特异性免疫反应 - 降低内毒素及促炎介质的血清水平 - 增加抗炎介质的水平,胸腺肽1免疫调节,Confidential 2/20/2013,一项多中心随机、对照临床研究,胸腺肽1剂量及疗程,1.6mg，皮下注射，Q12H，五天1.6mg，皮下注射， QD，两天,两组超过80个基线特征相当,研究终点,首要研究终点 28天全因死亡率,Study outcomes: primary outcome,死亡率治疗组 26%对照组 35%,Study outcomes: secondary outcome,次要研究终点Sofa scoremHLA-DR valuesCD4+/CD8+,T1快速恢复mHLA-DR改善脓毒症患者的免疫功能,所有亚组中都观察到死亡相对风险降低的趋势,Analysis of the rates and risks of death from any cause within 28 days in prespecified subgroups,mHLA-DR：mHLA-DR恢复与较好的预后有关CD4+/CD8+：本研究没有证实CD4+/CD8+与脓毒症预后有关,免疫指标评价,加用日达仙 1.6mg/天，为期 8-10天，或更长 严重者可加量到 1