重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗菌治疗策略

严重脓毒症和脓毒性休克：抗菌治疗策略,兰州军区兰州总医院刘 东,目 录,严重脓毒症和脓毒症休克的概念严重脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响脓毒性休克的抗菌治疗策略抗菌治疗的药物选择艺术,严重脓毒症和脓毒症休克的概念,脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症Sepsis = 感染（可能的或有证据的） + SIRSSevere sepsis= sepsis +急性器官功能不全或组织低灌注Septic shock = Severe sepsis + 液体复苏难以纠正的低血压脓毒症引起的低血压= SBP 40 mm Hg或低于相应年龄正常血压两个标准差，无其它低血压原因 脓毒症引起的组织低灌注= 感染引起的低血压、血乳酸升高或少尿,Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.,Sepsis Syndrome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Severe sepsis严重脓毒症,Septic shock脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）、多器官功能障碍,sepsis 新的诊断标准,2001 年12 月SCCM、ACCP、美国胸科学会、欧洲危重病医学会联合制定新的诊断标准主要包括: (1) 一般指标除1991 年的指标外增加了代谢指标(强化胰岛素治疗) 、意识改变及液体正平衡 (2) 炎症指标(增加了C 反应蛋白和前降钙素两项) (3) 血流动力学指标(高排、低阻、氧摄取率降低) (4) 组织灌注变化(皮肤灌注改变、高乳酸血症) (5) 器官功能障碍(尿素氮和肌苷升高、血小板下降或其他凝血指标异常、高胆红素血症),一般指标：发热(中心体温 38. 3 )，低温(中心体温 90 次/min 或 同年龄段正常心率+ 2 个标准差，气促 30 次/min，意识改变，明显水肿或液体正平衡( 20 ml/kg 超过24 h)，高糖血症(血糖 6. 7 mmol/L 或120 mg/dl) 而无糖尿病史炎症反应参数：白细胞增多(WBC 12 109/L)，白细胞减少(WBC 0. 10；血浆C RP 正常值+ 2 个标准差，前降钙素 正常值+ 2 个标准差血流动力学参数：低血压SBP 40 mm Hg 或按年龄下降 2 个标准差，ScvO2 70 %，心排指数 3. 5 L/(minm2) 器官功能障碍指标：低氧血症(PaO2/FiO2 5 mg/L，凝血异常(国际标准化比率 1. 5 或活化部分凝血活酶时间 60 s)，腹胀(肠鸣音消失)，血小板减少症( 40 mg/ 或70 mmol/L)组织灌流参数：高乳酸血症( 1 mmol/L)，毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑,2001 年sepsis 诊断标准,Acute Organ Dysfunction,TachycardiaHypotension CVP PAOP,Jaundice Enzymes Albumin PT,Altered ConsciousnessConfusionPsychosis,TachypneaPaO2 70 mm HgSaO2 4 mmol/L）：CVP=812 mmHg，MAP 65mmHg，尿量0.5 ml/kg/h，ScvO265%血乳酸恢复正常,CVP: central venous pressureMAP: mean arterial pressureScvO2: central venous oxygen saturation,Early Goal-Directed Therapy,NEJM 2001;345:1368-77.,目 录,严重脓毒症和脓毒症休克的概念严重脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响脓毒性休克的抗菌治疗策略抗菌治疗的药物选择艺术,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,脂溶性抗生素,能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效；Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例；主要通过肝脏代谢后清除,水溶性抗生素,优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效；分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 ；主要以原型从肾脏清除,药物动力学的相关参数,Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of uid），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的量Ct：靶目标浓度清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24： 0-24小时在浓度曲线下的总面积,按照抗生素的杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应氨基糖甙类 、喹诺酮类PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相关时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素： 伴中等度至延长的持续效应大环内酯类 、克林霉素、四环素类 、糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,组织低灌注,脓毒性休克(暖休克)的第一阶段重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理,药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理,脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,头孢他啶,Severe sepsis and septic shock:对抗生素PK的影响,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Septic shock 抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)： 单独依赖于药物的Vd(LD = VdCt（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量； 出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,目 录,严重脓毒症和脓毒症休克的概念严重脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响脓毒性休克的抗菌治疗策略抗菌治疗的药物选择艺术,脓毒性休克患者常采用经验性抗菌治疗，即在未确定病原体之前经验性选用抗菌药物进行治疗经验性抗菌治疗不适当指缺少针对某种特定类型微生物的抗菌药和感染致病菌对使用的抗菌药耐药,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,广谱抗生素指具有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素，包括亚胺培南-西司它丁，哌拉西林-他唑巴坦，头孢他啶或环丙沙星窄谱抗生素仅指无抗铜绿假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（特别是头孢曲松，阿莫西林）,脓毒性休克的抗菌治疗流程,1,2,3,怀疑或确诊为脓毒性休克的患者，在经验性给药前应采集标本进行病原学检测,脓毒性休克患者的抗菌治疗,4,迅速、广谱经验性治疗,根据微生物培养结果及临床治疗反应调整起始治疗方案,评估患者情况，停止抗菌治疗,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,脓毒性休克起始治疗时间,1h 6h 24h,伴血液动力学不稳定、脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除的疑似感染患者,血流动力学稳定的重症感染患者，且不伴有脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除,血流动力学稳定的非重症感染患者，且不伴有脑膜刺激征、中性粒细胞减少或脾切除,脓毒性休克患者应在诊断后1h内给予经验性抗菌治疗,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,诊断后1h内,诊断后6-8h内,诊断后24h内,延迟治疗的时间越长，患者存活率越低,研究显示，重症脓毒症及脓毒性休克患者在诊断后1h内给予抗菌治疗能提高患者存活率诊断后抗菌治疗时间每延迟1h，患者存活率平均下降7.6%；即每延迟10min，患者存活率下降1%,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,SSC：抗生素治疗,08,1. 推荐在确认脓毒性休克(1B)或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克(1D)时,在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗。在应用抗生素之前留取合适的标本,但不能为留取标本而延误抗生素的使用(1D)。2a.推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑病原微生物(细菌和/或真菌)的一种或多种药物,并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高（1B) D2b.推荐每天评价抗生素治疗方案,以达到理想的临床治疗效果,防止细菌耐药产生,减少毒性及降低费用(1C)。,12,建议尽早开始静脉使用抗生素，感染性休克确诊后1h之内（1B），严重Sepsis无休克者确认后1h内（1C）。提议未发现感染证据时，PCT低水平可用于辅助停用经验性抗生素治疗（2C）。,经验性抗菌治疗的参考依据,不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐,影响初始治疗的因素,Eur Respir Rev 2007;16:33,降阶梯,+,=,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy),目标：提高患者的生存率，阻断病情进展，降低细菌产生耐药性,American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.,恰当治疗(Appropriate),针对重症感染的“起始充分治疗”,起始1H之内扼杀在摇篮中充分正确、足量范围广：涵盖可能的各种微生物药量足：任何时刻药物都在有效浓度之上足时间：直至杀死最后一个细菌,起始充分治疗(Initial Adequate Therapy),起始恰当治疗延误(DIAT)充分治疗 (AT),不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗（Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌），还包括起始恰当治疗延误（DIAT）,6. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,DIAT: Delayed Initiation of Appropriate Therapy,死亡率,Luna CM, et al. Chest 1997; 111(3): 676685.,不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差,一项对65例VAP患者的前瞻性研究显示,不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差,带来的问题,由于效果不佳，可能经常要调换抗生素，导致耐药菌出现，病情好转后又恶化严重的病人导致治疗时机延误，甚至死亡病情早期迅速进展，感染持续存在 结果是患者生存率降低，即死亡率增加,132例确诊VAP,Methods: The appropriateness of initial antimicrobial therapy, the clinical infection site, and relevant pathogens were retrospectively determined for 5,715 patients with septic shock in three countries,CHEST 2009; 136:12371248,G-脓毒症不适当治疗增加住院天数,A retrospective review Barnes-Jewish Hospital, a 1,200-bed academic urban teaching hospital.Jan. 2002Dec. 2007,Crit Care Med.2011;39(1):46-51.,脓毒性休克的抗菌治疗策略降阶梯治疗,起始经验性治疗,1,2,定向窄谱治疗或减少数量,根据细菌培养、药敏结果及临床治疗反应，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物或减少抗生素数量降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生，提高成本效益比,根据微生物培养结果及临床治疗反应调整起始治疗方案,迅速、广谱治疗，经验性治疗药物能广谱覆盖导致感染的致病菌，包括耐药菌重症感染患者，早期适当的经验性广谱治疗能降低患者治疗失败率，改善患者预后,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324Critical Care 2010, 14:R225,Marin H. Kollef, et al. Chest 2006; 129:12101218,死亡率,ureidopenicillin/monobactam,药物使用率（%）,喹诺酮,头孢吡肟,碳青霉烯,一项在美国20所ICU 病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究显示,对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,起始降阶梯治疗明显降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,目 录,严重脓毒症和脓毒症休克的概念严重脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响脓毒性休克的抗菌治疗策略抗菌治疗的药物选择艺术,选择脓毒性休克经验性治疗药物的四大因素,宿主特点,药物PK/PD,感染部位,当地流行病学,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据宿主特点选择经验性治疗药物,近3个月内接受抗菌药物治疗当地多重耐药(MDR)致病菌检出率高免疫抑制健康护理相关性肺炎危险因素：2天入院时间21天；入住护理之家或护理机构；在家行静脉注射或伤口护理；30天内接受透析治疗；家庭成员中有MDR致病菌感染患者,NO,YES,对假单胞菌无抗菌活性的-内酰胺类药物,抗假单胞菌-内酰胺类药物,休克体征,入住ICU时间,5天、患者免疫缺陷是MDR致病菌感染的风险因素,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据感染部位选择经验性治疗药物-1,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据感染部位选择经验性治疗药物-2,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据感染部位选择经验性治疗药物-3,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据当地流行病学选择经验性治疗药物,了解当地流行病学数据，有助于临床医生处方适当的经验性治疗药物局部地区的耐药监测有助于临床医生鉴别患者是否存在MDR致病菌感染且随着局部地区病原学的改变，耐药监测有助于指导临床指南的修订,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,Antimicrobial Resistance,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,多因素影响抗菌药物在脓毒性休克患者体内的PK/PD,脓毒性休克,大量液体输注,体重明显改变,白蛋白下降,水肿,低血细胞容积,分布容积,药物清除半衰期药物清除率,毛细血管渗透性增加,患者因素,药物PK/PD改变,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,根据药物PK/PD选择经验性治疗药物,此外，对于重症感染患者，还需要考虑药物在组织中所能达到的药物浓度,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,时间 (小时),药物浓度,MIC,0,峰浓度：MIC 氨基糖苷类,AUC:MIC喹诺酮类,Time MIC-内酰胺类大环内脂类,PK/PD 参数图示,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性,哌拉西林、氨曲南室温下稳定24h头孢他啶、头孢吡肟室温下稳定24h，37分别为8和13小时美罗培南、亚胺培南室温下稳定3-5小时（输注3、4小时）,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的药代动力学特点,对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估,Cmax:最大血药浓度；AUC:时间-浓度曲线下面积,研究显示，亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有更好的药代动力学特点；这种差异与亚胺培南在此类患者体内获得更长的TMIC时间密切相关研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好的药代动力学特点使两者的优势达到平衡,Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;58:916929,TMIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年版:73-75,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应,延长TMIC时间可获得更好的疗效,延长亚胺培南TMIC时间可获得更好的疗效,延长亚胺培南给药时间可增加TMIC时间,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,对比亚胺培南2h或0.5h输注VAP患者体内血药浓度MIC的时间,当MIC=1mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期93%以上,最大杀菌效应,延长亚胺培南给药时间，可增加获得100% TMIC的患者百分比,患者百分比(%),GFR(mL/min),120min,60min,30min,对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析，图中数据为亚胺培南750 mg q6h不同给药时间获得%100 TMIC (MIC=1 mg/L)的患者百分比,当GFR= 100 mL/min时，延长亚胺培南给药时间 (750 mg q6h 给药120 min) 获得100% TMIC的患者达90%,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,CRRT时部分抗感染药物的推荐剂量,Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966,肝肾综合征、脓毒症、MODS、ATN、自发性血小板减少性紫癜等,患者,终末期肝病、脓毒症、坏死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反应、自发性血小板减少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主动脉瘤修复伴并发症等,各种原因导致重症患者肾功能衰竭,由于患者肾功能衰竭，接受连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)和连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)接受CRRT治疗的重症患者易发感染，感染类型主要为肺炎及腹腔感染,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,亚胺培南在CRRT重症患者体内的药代和药效学评估,采用新的CRRT技术亚胺培南通过过滤膜清除的比例更高,%CLs,与既往(1997年)接受CRRT治疗患者体内的药代参数数据相比，亚胺培南通过新的过滤膜清除的比例上升25-60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,采用新的CRRT技术亚胺培南在患者体内的半衰期更短,T1/2(h),与既往(1984-1986年)重度肾功能不全(肌酐清除率10 ml/min)患者体内报道的数据相比，亚胺培南的半衰期缩短1.12.2h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428,对于行CRRT治疗的重症患者，耐药菌株感染(MIC = 4或8 g/ml)，推荐亚胺培南给药方案为0.5g q6h，即2.0g/天,2012 SSC,起始经验性抗生素治疗应覆盖可能的病原体（细菌/真菌/病毒），并且在可能为脓毒症感染灶的组织具有适当的浓度（1B）每日评估抗生素方案以便实行降阶梯（1B）开始怀疑为脓毒症但随后无感染证据的患者，借助低水平前降钙素原帮助停用经验性治疗（2C）中性粒细胞减少的严重脓毒症（2B）、难治性MDR细菌如不动杆菌、铜绿假单胞菌（2B）患者采取联合经验性治疗。对铜绿假单胞菌血症发生呼吸衰竭和脓毒性休克的严重感染患者采用超广谱-内酰胺类药联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药（2B）；对肺炎链球菌感染致脓毒性休克患者给予-内酰胺类和大环内之类联合（2B）经验性联合用药不宜超过35天，一旦致病菌被确认应立即降阶梯至最合适的单药病毒起源的脓毒性休克尽早启动抗病毒治疗,Crit Care Med 2013; 41:580637,经验性联合治疗,目的：联合治疗可增加抗菌药物的抗菌谱，增加药物抗菌活性，减少细菌耐药的发生对于铜绿假单胞菌感染，指南推荐联合治疗对怀疑MDR致病菌感染的脓毒性休克患者，建议联合治疗，以增加经验性治疗药物的抗菌谱研究显示，联合治疗可降低脓毒性休克患者的28天病死率,Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用最好,百分比,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株达32.5%,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,随机筛选40株自临床标本中检出的鲍曼不动杆菌，评估碳青霉烯类药物与其他类抗菌药物联合治疗的效应。采用部分抑菌浓度 (FIC)作为联合药敏试验结果的判断依据：FIC0.5 协同；0.54拮抗,死亡率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,亚胺培南与氨基糖苷类联合，对铜绿假单胞菌具有协同作用,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南