起始基础或预混胰岛素治疗方案

起始基础或预混胰岛素治疗方案的个性化选择,湖北省中西医结合医院内分泌科 张静,目 录,2016 ADA指南诊疗推荐,Diabetes Care January 2016 39:Supplement 1 S1-S112;,2型糖尿病治疗指南和胰岛素应用 中国2型糖尿病治疗指南倾向于优先推荐预混胰岛素,中国2型糖尿病患者治疗指南,2015 ADA-EASD2型糖尿病胰岛素启动和调整方案,生活方式调整,二甲双胍,如果未达标（通常为HbA1c），则进入下一步治疗,考虑一线治疗,磺脲类或 -糖苷酶抑制剂,考虑二线治疗,胰岛素 促泌剂或-GI, -糖苷酶抑制剂, DPP-4抑制剂 或 TZD,二甲双胍 (如果一线时未使用),或,考虑三线治疗,基础 或预混胰岛素QD/BID,GLP-1受体激动剂,或,或,胰岛素 促泌剂, -GI, TZD或 DPP-IV inhibitor,考虑四线治疗,基础 + 餐时或预混胰岛素类似物TID,或,基础 或预混胰岛素QD/BID,主要治疗路径,备选治疗路径,,Diabetes Care 2015;38:140149,4,目 录,从正常糖耐量进展至2型糖尿病的细胞功能变化：种族差异,Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1789-96.,AIRg (pmol/L),AIRg：急性胰岛素分泌反应；NGT：糖耐量正常；IGR：葡萄糖调节受损,NGT,IGR,2型糖尿病,cereal,AsiansCaucasians,血糖增量（mmol/L),餐后时间（min),进食谷类早餐后，亚洲人群的2小时血糖曲线下面积增量（iAUC）比高加索人高63%（95%CI：32%102%）,亚洲人群： 谷类的血糖指数为77 （95% CI：6690）；高加索人： 谷类的血糖指数为61 （95% CI：5567），组间比较，P=0.01,Venn BJ, et al. Diabet Med 2010;27(10):1205-8.,在相同的葡萄糖负荷下，亚洲人群的血糖反应水平略高于非亚洲人群,4.543.532.521.510.50,0,15,30,45,60,75,90,105,120,亚洲人群高加索人,谷类,餐后血糖对整体血糖的贡献在A1c7.1%的中国患者中不少于空腹血糖的贡献,1. Diabetes Care 26:881885, 20032. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.,Monnier vs 许惠恒研究结果对比,Monnier研究：HbA1c7.3%时PPG对总体高血糖贡献更大HbA1c9.3%时FBG对总体高血糖贡献更大,许惠恒研究：HbA1c7.1%时PPG对总体高血糖贡献更大HbA1c7.1%时PPG与FBG对总体高血糖贡献相似,Li yan bing,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2015 May;108(2):250-7,最新研究显示：胰岛素泵强化治疗的中国患者，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素,104名新诊断的T2DM患者中进行短期胰岛素泵强化治疗，基线平均HbA1c 10.9%,餐时vs 基础占TDD比例：约60% vs 40%,治疗过程中，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素；随着HbA1c回落至接近正常范围，餐时、基础胰岛素剂量同步减低，并没有出现HbA1c高的时候基础胰岛素比例高，而HbA1c低时餐时胰岛素比例高的情况。且这一情况持续到血糖稳定后。,新诊断的中国糖尿病患者多数存在餐后血糖升高,我国新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功能的衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主,Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.,OADs联用血糖不达标的中国T2DM患者治疗现状,达标率低 1,起始胰岛素治疗晚 2,1. Ji et al. BMC Public Health 2013, 13:602. 2. 纪立农等.中国糖尿病杂志 2011; 79(10):746-751,HbA1c 7%的患者比例（%）,目 录,胰岛素的发展史,正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式,胰岛素分类,起始胰岛素治疗方案,中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）,预混胰岛素分类预混胰岛素类似物,速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混胰岛素类似物75/25 剂型：如赖脯胰岛素 25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素)70/30 剂型：如门冬胰岛素 30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素)中预混胰岛素类似物50/50剂型赖脯胰岛素 50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素)门冬胰岛素 50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素),预混胰岛素的药代动力学特点,CDS2010版2型糖尿病防治指南,NPH胰岛素作用时间延长,基础胰岛素类似物出现之前，NPH胰岛素被认为是长效胰岛素,Tibaldi JM, et al. Adv Ther. 2012 ;29(7):590-619Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015.,1946年通过在动物胰岛素中加入鱼精蛋白、重金属锌，中性鱼精蛋白胰岛素问世，延长了动物胰岛素在体内的作用时间但是，NPH胰岛素来源于动物，治疗中会发生注射部位反应与胰岛素过敏,随着重组DNA技术的发展，鱼精蛋白与人胰岛素合成和重组，改善了纯度和副反应，同时由于无过多的鱼精蛋白，可溶性降低，所以NPH胰岛素胰岛素释放更慢，作用时间可持续13-18h,NPH胰岛素存在峰值，易发生低血糖,NPH胰岛素治疗使得患者依从性提高，但低血糖依旧是主要的问题,Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015.,注射后的时间（h）,注射NPH胰岛素后的时间作用曲线,作用时间13-18h，一天一次不能覆盖24h，一般一天两次注射6h后出现峰值，晚餐前注射一针的NPH容易发生夜间低血糖,长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物通过增加等电点或酰化，在空腹及两餐之间提供持续稳定的低水平的血浆胰岛素以满足机体对基础胰岛素的需求,甘精胰岛素,地特胰岛素,当前可使用的长效胰岛素类似物,时间（h）,0,12,24,赖脯胰岛素，门冬胰岛素，谷赖胰岛素，吸入式胰岛素,短效胰岛素,NPH,地特胰岛素,甘精胰岛素,临床常用胰岛素的时-效曲线,Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529540McMahon GT, et al. N Eng J Med 2007,357(1):1759-1761,目 录,如何制定个体化胰岛素治疗方案,预混；基础；胰岛素治疗方案,患者意愿,患者能力,生活方式,血糖水平,成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识,Q1 如何起始：基础胰岛素（NPH or 长效胰岛素类似物？）,Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118,24,LEAD研究,睡前甘精胰岛素+早餐格列美脲3mg,睡前 NPH+早餐格列美脲3mg,随机,25,研究设计,(n=220),(n=223),Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118,目的：探讨对于OAD控制不佳的患者加用甘精胰岛素或NPH的疗效 为期24周多中心、随机开放、平行对照、非劣效性研究，443例1-2种口服药控制不佳的亚洲2型糖尿病患者，7.5%A1c10.5，加用睡前一次甘精胰岛素或NPH,OAD治疗至少 3 个月：任何磺脲类, 单独治疗或与双胍类或 阿卡波糖合并治疗之前的磺脲类剂量 格列美脲3mg/d,Week 4 to week 1,筛选期（停用原OAD）,第0周 (基线),第24周(终点),治疗期,研究主要终点：A1C降幅研究次要终点：A1C及FPG达标率、低血糖、其他不良事件,Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118,主要研究终点：甘精组平均A1c降幅显著高于NPH 任何低血糖事件，甘精组均显著低于NPH,全部 症状性 严重 夜间,p0.004,p0.0003,p0.001,p0.03,来得时 NPH,低血糖事件数,26,研究结果,甘精胰岛素组平均每日血糖降低值更优,Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118,BaselineEndpoint,甘精胰岛素(n=220),NPH (n=223),平均每日血糖值 (mg/dL),276,269,p=0.0018,182,189,- 94,- 80,27,研究结果,Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther. 2006; 28 (10): 1569-81.,与NPH相比，诺和平 治疗低血糖风险显著减少,SOLVE研究：中国患者使用诺和平 治疗，体重优势随BMI增加而增加,Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52 (1):11-15.,平均体重变化 (kg),BMI 25,25 BMI 30,30 BMI 35,35 BMI,0.3*,-0.4*,-1.3*,-1.8 NS,BMI 分级 （kg/m2）,*P0.01，NS 无统计学差异,1.5,2.0,-2.0,0.5,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.5,在2型糖尿病患者中，诺和平 减少体重增加,多项研究表明，无论在2型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式，还是OAD-基础治疗模式中，诺和平 一天一次注射，均能显著减少患者体重增加。,1. Raslov et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;66:1932012. Haak et al. Diabetes Obes Metab. 2005;7:5664.3 Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:126912744. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:15691581.5. Fajardo Montaana et al. Diabet Med. 2008;25:916923. 6. Hollander et al. Clin Ther. 2008;30:19761987.7. Rosenstock et al. Diabetologia 2008;51:40816,体重增加 (Kg）,诺和平被批准可以用于妊娠,诺和平是第一个被批准用于妊娠糖尿病患者的基础胰岛素类似物,基础胰岛素起始方案,中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范(2011).第30-31页.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).第24-5页.,继续口服降糖药治疗，同时联合NPH/长效胰岛素类似物睡前注射,若治疗3月后空腹血糖控制理想但HbA1C不达标，应考虑监测餐后血糖及调整治疗方案,模拟生理性基础胰岛素分泌不能模拟餐时胰岛素分泌，无法兼顾餐后血糖控制,有效性,Q2 如何起始：基础胰岛素 or 预混胰岛素？,基础胰岛素对比赖脯胰岛素75/25疗效持久性的研究(DURABLE) The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) Trial Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,治疗目标：HbA1c 6.5,A组治疗方案：优泌乐25(LM25)BID+OADs,B组治疗方案：甘精胰岛素(GL)QD+OADs,1. Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-1013. 2. Buse JB et al. Diabetes Care 2011;34:249-255.,DURABLE研究介绍,优泌乐25终末HbA1c低于甘精胰岛素,次要终点：每次随访时的HbA1c,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,优泌乐25组HbA1c维持达标患者比例更高,自达标测试起维持HbA1c目标的时间 (月),Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,自达标测试起至达标维持失败中位时间(月),P=0.04,P=0.007,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,预混起始方案，达标更持久,优泌乐25与甘精胰岛素低血糖发生相似,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,Q3 如何起始：中预混胰岛素或低预混胰岛素的疗效、 安全性及适用人群？,优泌乐25和优泌乐50作为2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的对比(CLASSIFY 研究)： 一项随机、平行、开放性标签、多种族、多中心的4期试验Comparison between insulin lispro Mix25 and insulin lispro Mix50 as starter insulin for patients with type 2 diabetes mellitus (CLASSIFY Study): a randomized, parallel arm, open label, multination, multi center, phase 4 trial,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,研究目的：对比LM25 BID与LM50 BID在使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者的疗效与安全性纳入：中、日、韩、土耳其的403例T2DM患者,CLASSIFY研究：中预混 vs 低预混,第3次访规：停止除双胍类和TZD的其他口服降糖药,赖脯胰岛素（LM）25和LM50作为2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的对比(CLASSIFY 研究)： 一项随机、平行、开放性标签、多种族、多中心的4期试验,Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368,LM50与LM25均可有效降低HbA1c，LM50的HbA1c达标率更高