慢乙肝病毒耐药的预防与处理

乙型肝炎病毒耐药及其管理南海区人民医院感染科 陈焰,1. 耐药现状2. 耐药危害 耐药机制4. 耐药管理,主要内容,一、 耐药现状,抗病毒治疗主要药物,普通干扰素IFN 2aIFN 2bIFN 1bPEG-IFN PEG-IFN a2aPEG-IFN a2b,核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市),依从性差的问题在全球具有普遍性,1. Watcharasak Chotiyaputta et al. Journal of Hepatology. 2011; 54:12182. Journal of Clinical Gastroenterology. 28 March 2012. doi: 10.1097/MCG.0b013e31824e159c,美国仅一半乙肝患者依从性超过90%,一项观察性研究发现，高达43%的患者无法坚持1年的抗病毒治疗,二、耐药危害,三、耐药机制,用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制,19,19,*高复制率*低保真性,*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路,*复制空间*适应性,HBV耐药株,HBV复制特点,Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus J. Seminars in Liver Disease, 2004(Suppl. 1):3-10.,HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料,21,21,Colgrone and Japour. AVR. 1999, 41:45.Chotiyaputta, W. and A.S. Lok. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009, 6: 453-62.,准种,HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区,22,末端蛋白,间隔蛋白,POL/RT,RNaseH,1,183,349 (rt1),692 (rt344),845 a.a.,I (G),II (F),A,B,C,D,E,F_V_LLAQ_YMDD,L型核苷类,无环磷酸盐类,D型环戊烷 (烯) 类,LAM耐药,LdT耐药,ADV耐药,TDF耐药,ETV耐药,rtL180M,rtM204V/I,rtM204I,rtA181T/V,rtN236T,rtI169,rtT184,rtS202,rtM250,rtM204V/I,参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家. 中国病毒病杂志. 2013, 3(1):1-11.,？,抗病毒药物不同作用位点,23,Robert Gish, et al. Lancet Infect Dis 2012; Apr;12(4):341-353.,高药动学屏障药物减少耐药的发生,24,生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期,24,抑制病毒所需的药物浓度,Cmin,Cmin,血药浓度,高药动学屏障,时间 (hr),低药动学屏障,Cmin：一次给药后的最小血药浓度,基因屏障也可影响耐药发生,25,25,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera and Baraclude.Fung SK, et al. Hepatology. 2005, 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001).Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3498-3507.Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006, 44:422-31.,ETV,ADV,野生型病毒,ADV-耐药病毒,LAM-耐药病毒,LAM,LdT,LdT-耐药病毒,rtM204V/I rtL180M,rtM204I,rtN236T +/或 rtA181V,rtM204V/I rtL180M,rtT184 或 rtS202 或 rtM250,交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障,高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。,抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生,26,26,发生耐药的风险增加,低药物压力,高效病毒复制,药物敏感株持续占优势,不完全的药物压力,有限但持续的病毒复制,易筛选出耐药突变株,对病毒复制抑制的增强,高强度的药物压力,极低的病毒复制,难以筛选出耐药突变株,Modified from Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 34154. Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther. 2004, 9:10131026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.,耐药发生,无耐药发生,预存耐药突变,只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？,耐药模式（通路）及交叉耐药,野生株,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,L-核苷类(LMV/LdT),无环磷酸盐类(ADV),共享模式(LMV, LdT, ADV),双重模式(ADV, TFV),环戊烷/烯类(ETV),rtM204I/V,rtN236T,rtA181T/V,rtA181T/V+rtN236T,rtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250,敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.,肝脏的复制空间,是肝脏容纳新生的HBV cccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关,四、耐药管理,预防耐药策略的原则,慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理,耐药管理重在预防,预防耐药策略有助于实现CHB治疗目标,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF 6:268274.,ETV治疗6年耐药发生率仅1.2%,LAM1,ETV4*,LdT2,3,ADV1,TDF4,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,72 周,1.2%, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。,恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%,32,1. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151.2.Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578. 3.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495.4.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.,最新国内外指南对初始治疗的一致意见,1. Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatology Inte