2型糖尿病药物联合治疗

2型糖尿病联合药物治疗,环 境 因 素,摄食过多缺乏活动吸烟药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未 知,未知,环 境 因 素,妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,餐后高血糖,糖耐量减退,2-DM,-细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素(效应)抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等,2型糖尿病致病机理之二,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素,2型糖尿病自然病程,2型糖尿病,-细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素),正常血糖,空腹或OGTT时的血糖,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,2型糖尿病病程演变,波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展,2型糖尿病联合药物治疗,联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU) 每年约10 %二甲双胍类(MET) 每年约10 %,原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素,UKPDS:6年随访、单药治疗,A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素 传统疗法(n=676) 胰岛素(n=689) 磺酰脲(n=922),Diabetes 1995, 44: 1249,A,B,C,D,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,UKPDS:肥胖患者6年随访,A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D.胰岛素 饮食疗法(n=297) 二甲双胍(n=251)胰岛素或磺酰脲(n=695),A,B,C,D,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,UKPDS:细胞功能单药治疗6年随访,细胞功能(%),细胞功能，HOMA评定为正常人的% 饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) 二甲双胍(n=154),0 1 2 3 4 5 6 年,0 1 2 3 4 5 6 年,UKPDS: 单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制),Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病联合疗法的目的,改善糖代谢改善细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,目前临床常用四类药物作用机制(一),磺酰脲类(SU)主要兴奋细胞分泌In，改善相对不足状态兼胰外作用,提高In敏感性,二甲双胍(MET)提高In敏感性抑制肠葡萄糖吸收不刺激细胞分泌In,阿卡波糖抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激In分泌,胰岛素直接降低血糖通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗不刺激内源性胰岛素释放,目前临床常用四类药物作用机制(二),二种药物联合应用的可能选择,磺酰脲类瑞格列奈,二甲双胍噻唑烷二酮类,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,评价不同联合用药方案的利弊,磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究,UKPDS:磺酰脲类继发失效加用二甲双胍与并发症发生率及病死率,原单用SU(氯磺丙脲或格列 本脲) 6年以上，继发失效中位数FBG约9 mmol/L中位数HbA1c 8.2 %于1990年调整治疗方案半数病例加用MET(268例)半数继续单用磺酰脲(269例),随访时间：6.6年中位数HbA1c磺酰脲加MET 7.7 % 单用磺酰脲 8.2 % 磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低0.5%中位数空腹血糖磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低15%,UKPDS:磺酰脲类继发失效加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响,并发症 磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲,所有糖尿病相关终点(即慢性并发症),81,82,心肌梗死(致命及非致命性),33,31,糖尿病相关死亡,26,14,UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较,磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲,糖尿病相关死亡,26,14,心肌梗死,17,10,肾衰,1,1,卒中,5,1,猝死,3,2,UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较,35,26,14,单用磺酰脲（按总病人群比例算）,磺酰脲+二甲双胍（亚组病人）,单用磺酰脲（亚组病人）,P=0.001,2型糖尿病单用磺酰脲类与磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较,瑞典两个城市医院资料，回顾性分析 SU 872例，SU + MET 171例 19841994年开始治疗 随访至1996年底或至死亡 比值比(OR)按Cox回归分析，并经年龄、性别、病程、进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正 结果按死亡例数及例/1000人年计算,Melander A, Olsson J, Lindberg G.,2型糖尿病单用磺酰脲类与合用磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较,SU组(对照) SU + MET 校正比值比死亡原因 例数 例/1000人年 例数 例/1000人年全部死亡 467 86.2 88 91.3 1.77冠 心 病 259 47.9 51 52.9 1.95卒 中 97 17.9 23 23.9 2.16其他死因 175 17.4 27 11.4 1.27结论：2型糖尿病SU + MET治疗者死亡率高于单用SU治疗.,联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效,磺酰脲类加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺酰脲品种有差别,二甲双胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用In明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少,睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别： B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍 B Ins+早上Ins用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg2种口服安慰剂B NPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量:1单位/1mmol/L空腹血糖调节剂量:FPG 8mmol/L ( 144mg/dl)3次，+4单位FPG 6mmol/L ( 108mg/dl)3次，+2单位,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列苯脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列苯脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,睡前胰岛素(B Ins)联合口服药或上午胰岛素的治疗效果,SU+Ins,Met+Ins,SU+Met+Ins,Ins(一天两次）,体重 （公斤）,HbA1c（%）,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,阿卡波糖（拜唐苹 ）的联合用药,与磺酰脲类合用改善糖代谢： PBG下降20%以上FBG轻度降低HbA1c明显下降磺酰脲类用量平均减少18%餐后PIn升幅较低，减轻胰岛细胞负担,与二甲双胍合用糖代谢改善餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dlFBG均值下降 27 mg/dlHbA1c下降0.8% (与安慰剂比较),与胰岛素合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值 下降50mg /dlHbA1c下降0.4% (与安慰剂比较)胰岛素用量减少， 1/3病例减少15%以上,加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究,加用拜唐苹()或安慰剂()后一年内HbA1c的比较,Chiasson JL et al, Ann Intern Med, 1994, 121: 928.,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,c.二甲双胍,1 2 3 4 5,UKPDS:拜唐苹治疗2型糖尿病的三年效果,1946例已经治疗的2型糖尿病患者，随机分为拜唐苹组或安慰剂组(n皆为973)。拜唐苹最大剂量100 mg tidHbA1c 7.9% (6.7-9.5)空腹血糖8.7 mmol/L (6.8-11.1)原用治疗：14%单独饮食治疗52%单一药物(SU，二甲双胍，基础胰岛素)34%联合治疗(SU + 二甲双胍，SU + 胰岛素，多次胰岛素)至3年时，17%患者失访或死亡,UKPDS：加用拜唐苹治疗3年效果,HbA1c，空腹血糖由基线至1，2，3年的变化,Holman RR et al. Diabetes Care 1999, 22: 960, HbA1c(%), FPG(mmol/L),P0.0001 0.5,0.5,0.5,0.5,0.4,0.5,P0.0001,P0.05餐后1小时血糖，p10 mmol/L(180 mg/dl)空腹血糖7.8 mmol/L ( 140 mg/dl)按3:2比例随机分组：加用拜唐苹组30例，加安慰剂组20例，疗程12周拜唐苹 50 mg tid，数日后增至100 mg tid,拜唐苹组及安慰剂组疗效比较,加拜唐苹组 加安慰剂组 0周 12周 0周 12周HbA1c (%) 9.41.0 8.31.4* 10.01.0 10.01.4血糖 (mmol/L)空腹 5.71.2 5.41.2* 5.81.0 5.91.0餐后1小时