个体化治疗与UGTA

UGT1A1基因与个体化治疗,转移性结直肠癌诊疗的近期进展,近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU总体上，缓解率、PFS及OS得到改善近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能,结肠癌的治疗药物,5FU/LV-推注-连续输注,卡培他滨,优福定/LV,伊立替康,奥沙利铂,贝伐珠单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,瑞戈非尼.,DPD,UGT1A1,KRAS,近十年来总生存获益逐步改善,0,5,10,15,20,25,Saltz, NEJM 2000,5-FU 推注,Douillard, Lancet 2000,5-FU静滴,Saltz, NEJM 2000,IFL,Douillard, Lancet 2000,FOLFIRI,Goldberg, JCO 2004,FOLFOX,Hurwitz, NEJM 2004,IFL + 贝伐珠单抗,Tournigand, JCO 2004,FOLFIRI 后序贯FOLFOX,Douillard, JCO 2009,FOLFOX + 帕尼单抗,VanCutsem, NEJM 2009,FOLFIRI + 西妥昔单抗,OS (月),Saltz JCO 2008,FOLFOX + 贝伐珠单抗,23.9,23.5,转移性结直肠癌的化疗基石,FOLFOX 或 FOLFIRI ?口服或静脉氟尿嘧啶类?我们有可能进一步提高疗效吗?,进一步提高疗效之同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI?,.,Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC,.,Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效,缓解率:FOLFOXIRI: 66%FOLFIRI: 41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI: 36%FOLFIRI: 12%,荟萃分析：FOLFOXIRI(三药联合)进一步提高疗效,Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.,但FOLFOXIRI(三药联合)的代价是毒性的增加,Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.,进一步提高疗效之提高现有标准化疗方案的剂量？,比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究,Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.,比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究,Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.,3/4级不良事件发生率,比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究,研究结论：对于结直肠癌肝转移患者，强化化疗方案对早期RR有改善，且毒性可接受,Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.Hebbar M, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135:749-752.,在UGT1A1基因检测指导下，是否有可能真的实现通过增加伊立替康的剂量来获得更好的疗效？,伊立替康与UGT1A1,伊立替康为前体药物，在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其活性较伊立替康强100-1000倍SN-38经肝脏 UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38G产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性 腹泻,van der Bol JM, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(2):736-742.,UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(欧洲研究),*该研究中伊立替康为小剂量给药,Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.,UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(亚洲研究),王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.,UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS(亚洲研究),Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整,基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1 *28和/或*6多态性,Satoh T, et al. Cancer Sci 2011; 102:1868-1873.,中国人UGT1A1*28 6/6基因型携带率高于白种人,王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.,患者,伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国 vs. 欧美,Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940.王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865.Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型与总胆红素水平,治疗前总胆红素(mg/dl),TA插入与缺失基因型,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制,Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879,伊立替康的剂量强度与耐受性,基因分型指导下的一期剂量爬坡实验,应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为420mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为370mg/m2,63例患者检测UGT1A1*28,35例*1/*1(6/6),24例*1/*28(6/7),4例*28/*28(7/7),给予不同剂量FOLFIRI进行治疗，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2,研究结论,研究显示，FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量为180mg/m2 ，但此剂量对于不同基因型患者来说都可能偏低。对于基因分型指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂量的研究值得临床更多探索。,不同基因型患者一线治疗aCRC的一期剂量爬坡实验（西班牙）,研究设计,94例患者检测UGT1A1*28,42例*1/*1(6/6),38例*1/*28(6/7),14例*28/*28(7/7),给予不同剂量FOLFIRI进行治疗,应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为450mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为390mg/m2，7/7型患者最大耐受剂量仅为150mg/m2,当开普拓剂量大于260mg/m2时，CR+PR可达67%，TTP及PFS高达16m，均高于三药方案FOLFOXIRI,伊立替康的剂量强度疗效,UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m)RR: 57%缓解持续时间:11 mTTP:9 mOS:22 mR0切除:28%中位DI:117 mg/m/w,Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24,UGT1A1与开普拓小结,UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增