ART治疗指南解读

艾滋病抗病毒治疗进展 -2011指南解读,首都医科大学附属北京佑安医院 张彤E-mail Tel13601072376,2,抗病毒治疗近10年进展VL50C/ml，可延长30- 40年寿命比预期寿命缩短 仅10年,抗病毒治疗局限性耐药和副作用,3,主要内容,抗病毒治疗时机的进展抗病毒治疗方案的进展治疗失败的方案更换,4,5,HIV感染自然史,CD4 N/mm3,* Primo-infection * intense viral Replication * immunoreaction,Equilibria,* immunodeficiency * intense viral Replication, plus loss of immuno-control,CD4计数,Stability : - virologic - immunological - clinical,clinical events,HIV 病毒载量,800,400,5,抗病毒治疗目标,相对水平,月,感染 HIV 时间,CD4+ T-cells,病毒血症,急性HIV 感染症状,最低检测值,6,抗病毒治疗目标,减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播,7,8,抗病毒历史与现状,时间,19871991: 单核苷药物,19911995: 双核苷药物,1996现在 ART,HIV RNA变化（Log）,ART + 依从性,8,何时开始治疗？,感染HIV,0.515 (?)年,23年,624周,HIV RNA,CD4淋巴细胞,临床 AIDS,开始治疗时间:,9,DHHS 2010: 治疗时机,*Panel divided: 55% strongly recommend and 45% moderately recommend.50% favor initiating therapy at this stage; 50% view initiating therapy at this stage as optional.,10,WHO: 何时治疗,11,我国免费ART治疗时机（国家免费治疗指南第二版，2008）,12,我国免费治疗时机2011年,13,关于急性期：定义,急性HIV感染定义 之前2-8周有高危暴露史 有临床症状血浆中能检测到p24 抗原阳性和/或HIVRNA血清学实验阴性或可疑 (ELISA实验结果阴性或弱阳性, 免疫印迹法 1 个条带)建议：两周后行确认实验（免疫印迹法检测HIV抗体）,14,关于急性期的治疗,有下列情况则需要治疗: - AIDS 相关的指征性疾病 - 近3月或更长时间 CD4 500,1.0,10,总体HIV恶性肿瘤心脏肝脏,50,5099,100199,200349,350499,100,0.1,CD4+ Cells/mm3,HIV,Liver,Malignancy,Heart,500,1.0,1.0,1.0,1.0,不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性,21,HIV感染者患癌症的风险因子: CD4细胞计数及其重要性,Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148:728-736.,22,延迟治疗的风险,42,139 例初始ART的泰国患者纳入分析开始治疗时 49.3%的患者有AIDS的临床表现， CD4 +细胞计数中位数为 46个/mm3 低基线CD4 细胞计数使患者的死亡风险明显升高,23,Ningsanond P, et al, WAC 2006, Toronto #THLB0209, Rapid expansion of national antiretroviral treatment program in Thailand: program outcomes and patient survival, 200-2005,结论: 在泰国，早期开始ART与死亡率下降相关，泰国ART患者数在快速增长,23,基线CD4 计数与AIDS相关的死亡风险,延迟治疗的风险 开始ART的HIV-1感染患者预后,病人年龄 5 log10 copies/mlEgger M, et al; Lancet. 2002 Jul 13; 360 (9327): Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy: A collaborative analysis of prospective studies.119-29,24,根据CD4计数及病毒载量，进展到AIDS或死亡的几率 (%),24,开始ART时，低CD4+使患者失去未来治疗的药物选择机会,英国的HIV研究队列(UK CHIC) ，7916例患者使用3种药物开始抗病毒治疗，持续监测HIV-1 RNA,Phillips AN, et al. Lancet. 2007;370:1923-1928.,从开始治疗后十年的观察，累计的NRTI、NNRTI、PI三联治疗失败,25,年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险,3015例患者来自初始抗病毒治疗的前瞻性队列研究年龄 50岁: n = 401年龄 50岁: n = 2614中位随访时间: 31.5个月年龄大的病人以下情况更常见：AIDS指征性疾病(P= .0001 )更低的 CD4+ 细胞计数(P = .0002)更高的 HIV-1 RNA 水平 (P = .0001),年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险，但是比年龄小于50岁的患者有更好的病毒学应答,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,26,年龄50岁或以上患者免疫学应答延迟,年龄50岁或以上患者每月 CD4+ 细胞计数上升明显降低,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,在所有组中，年龄小于50岁的患者和年龄大于50岁的患者比较，P .0001,27,NA-ACCORD: 早期治疗与延迟治疗的生存受益比较,Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract H-896b.,校正静脉药瘾及HCV感染这两个独立死亡预测因子后，治疗方案不变但延迟治疗升高的相对死亡风险,与死亡风险相关的参数,相对风险 (95% CI),年龄更大 (每增长10 年),基线 CD4+计数(每增长100 个/mm3 ),1.6,1.0,2.5,0.1,CD4+ 350 个/mm3 与 CD4+ 350-500 个/mm3开始治疗比较),女性,0.9,1.7,1.1,P 值, .001,.290,200 mg/dL),Incidence (%),57.1%,LDL-C(160 mg/dL),HDL-C(200 mg/dL),16.7%,21.8%,6.9%,45.7%,43.3%,13.3%,57.1%,HIV感染者脂肪代谢障碍无脂肪代谢障碍,CID 2001;32:130-139,2-HourGlucose(200 mg/dL),2-HourGlucose(140 mg/dL),7.0%,0%,35.2%,5.6%,DiabetesMellitus,42,SWEET: 研究设计,基线viral load ( 50copies/ml)基线肾功能(CrCl 60ml/min) ，肝功能 (AST / ALT 5 x ULN)， HBsAg阴性对下列药物无耐药： TDF, FTC, ZDV, 3TC or EFV,SWEET = Simplification With Easier Emtricitabine and Tenofovir,48 wks,ZDV/3TC+ EFV 6 个月的持续治疗(N = 250)Randomized 1:1,DEXA sub-study (N = 100),Fisher M, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS5/7.,43,SWEET: ZDV既往使用年限对总体四肢脂肪的影响,按照ZDV曾经使用的时间分组，分析研究48时与基线比较的四肢脂肪变化,Median Change in Limb Fat (kg),ZDV的使用时间,3 Years,3 Years,0.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6,P = .99,P = .53,P = .014,P = .13,P = .053,5.41,6.20,3.68,4.01,n=20,n=20,n=18,n=16,TDF/FTC,ZDV/3TC,a. DEXA sub-study treated analysis set and sub-set of whole body fat composition Median baseline limb fat,P = .37,Moyle G, et al. CROI. 2008; #938.,44,903研究：空腹甘油三酯的均值变化(95% CI),TDF + 3TC + EFV:234200184183177175170d4T + 3TC + EFV:250211194182179170162,周,相对基准线的变化 (mg/dL),134,1,90,8,103,5,周 48, 96, 144, p 0.001,-20,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,24,48,72,96,120,144,Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.,45,903研究： 144周后，空腹高密度脂（HDL）和低密度脂（LDL）胆固醇的均值变化(95% CI),0,10,20,30,LDL,HDL,相对极基线的平均变化 (mg/dL),*,*,空腹总胆固醇 : TDF 组和d4T 组相对于基线的均值增加分别为+30 mg/dL和 +58 mg/dL (p 0.001),Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.,46,903E研究: 患者由服用 d4T转为服用 TDF ，转变后经3年研究周期 甘油三酯和胆固醇的均值变化,Data on file, Gilead Sciences.,空腹甘油三酯,TDF+3TC+EFV,78,年,n =838383828077,P0.001,相对于基准线的变化 mg/dL,空腹甘油三酯的均值基线: 263,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,3,2,1,22,3,年,P400/mm3，女性250 /mm3 ）或者“低”ART初治或经治,Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104,48,48,主要内容,抗病毒治疗时机的进展抗病毒治疗方案的进展治疗失败的方案更换,49,一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响,耐药,活性药物,3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐药,耐药,活性药物,活性药物,M184V+ TAMS,M184V+ L74V,M184V+ K65R,突变,突变,突变,50,50,经治患者方案,51,二线治疗方案,52,职业暴露,IV暴露后预防用药方案,基本用药方案和强化用药方案的疗程均为28天。,53,其他更新,CD4监测频率基线一次，之后每半年一次病毒载量监测频率每半年一次增加了尿常规监测的要求增加了使用TDF，ABC和LPV/r时的监测项目及频率要求 NVP的药物致畸作用分级由C级更新为B级增加了常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整,54,HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗的临床及免疫学指标,55,HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标,56,ART已经带来了治疗上的巨大进步 HIV成为能长期存活的慢性病，但需终生治疗 能达到清除概念的新策略是我们接下来的挑战 仍应关注HIV及其治疗相关的发病率,57,目前面临的热点问题多种非AIDS事件在HIV治疗后发生率增加,心血管疾病1-4癌症(非AIDS)骨折/骨质疏松5,6左室功能障碍肝脏衰竭7 肾脏衰竭认知减退(有争议)8衰弱9,1. Klein D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30:471-477. 2. Hsue P, et al. Circulation. 2004;109:316-319. 3. Mary-Kraus M, et al. AIDS. 2003;17:2479-2486. 4. Grinspoon SK, et al. Circulation. 2008;118:198-210. 5. T