鼻咽癌综合治疗应红梅

,鼻咽癌综合治疗,应红梅复旦大学附属肿瘤医院,前言,鼻咽癌是我国尤其是南方省市常见的恶性肿瘤放射治疗是鼻咽癌首选的治疗方案总的5年生存率由50提高至70%远处转移和局部复发是治疗失败的主要原因,鼻咽癌疗效提高的可能因素,对鼻咽癌生物学行为有进一步认识影像学的发展清楚揭示原发肿瘤及外侵范围、淋巴结转移区域放射治疗设备不断更新，使致合理设野与剂量分布，符合放射物理原则放射分割方法与分次剂量的调整，符合放射生物原则放疗与化疗(或必要的外科手术)有机结合的综合治疗,治疗选择,肿瘤控制,毒性,常用治疗方法的分类,局部治疗 手术 放疗全身治疗 化疗 中医中药 生物治疗,恶性肿瘤,范围局限/局部浸润,局部 全身治疗,控制,全身/姑息治疗为主,随访,复发/未控,二线治疗,远处转移,综合治疗的定义,根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用各种有效的治疗手段，以最适当的费用取得最佳疗效，同时最大限度保持病人的生存质量。,手术,+放,疗,放疗+化疗,基,因,治,中药,加,热,综合治疗的原则,疗,放疗和化疗综合治疗,放化疗综合治疗的生物学基础,化疗的应用干扰细胞动力学优先杀灭乏氧细胞增强放疗诱导的凋亡杀灭放射野外的微小转移增加肿瘤细胞的放射敏感性抑制放射损伤的修复减少肿瘤体积，改善血供，再氧化，增加放射敏感性,放化疗综合治疗的生物学基础,放疗的应用减少肿瘤体积，改善血供，增加药物的释放和吸收减少肿瘤体积，增强细胞增殖，增加化疗敏感性抑制药物损伤的修复增强化疗诱导的凋亡,肿瘤细胞群普遍存在异质性,细胞增殖中不断发生畸变,残留细胞具有抵抗性,敏感细胞优先杀灭,抵抗治疗的克隆亚群增加,单一治疗,增殖中畸变细胞减少,残留的抵抗细胞减少/消失,敏感细胞分别杀灭,抵抗治疗的克隆亚群减少/消失,放疗+化疗,防止抵抗治疗的肿瘤克隆出现,放疗:局部治疗 局域治疗,化疗:全身治疗,空间结合,提高肿瘤局部控制率降低远处转移率提高生存率保留器官的功能,放、化疗综合治疗的目的,放疗与化疗的综合治疗,新辅助化疗(诱导化疗) Neoadjuvant (Inductive) CT同期放化疗 Concomitant CT辅助化疗 Adjuvant CT,新辅助化疗,即(放疗、手术)局部治疗前给予化疗优点: 1)肿瘤血供完整，药物可以达到最大的肿瘤杀灭效应2)病人较容易接受缺点:可能延误放疗的进行,同期放化疗,优点：由于化疗药物对放射的增敏或超相加作用，抑制了损伤修复，以及细胞周期的再分布，同期放化疗的疗效较好缺点：急性反应明显高于其它放、化疗综合治疗方式,辅助化疗,优点：可能降低远处转移而提高生存率缺点：病人的依从性差,鼻咽癌的分期,对肿瘤侵犯范围程度有统一的划分 有利于治疗方案的选择能较好地预测预后评价肿瘤防治效果时; 作为主要的分层因素有利于各肿瘤中心的信息交换和比较,92分期,T-原发肿瘤T1 局限于鼻咽腔内T2 局部侵润：鼻腔、口咽、茎突前间隙、软腭、椎前软组织，颈动脉鞘区部分侵犯；T3 颈动脉鞘区肿瘤占据、颅底、翼突区、翼腭窝、单一前组或后组颅神经侵犯T4 前后组颅神经同时受侵、副鼻窦、眼眶、颞下窝、海绵窦、直接侵润第一、二颈椎,92分期:N-颈淋巴结,N0 未扪及肿大淋巴结N1 上颈淋巴结直径7厘米,92分期:M-远处转移,M0 无远处转移M1 有远处转移,92分期,I T1N0M0II T2N0M0，T0-2N1M0III T3N0-2M0，T0-3N2M0IVa T4N0-3M0，T0-4N3M0IVb 任何T、任何N、M1,1995年亚洲分期,原发肿瘤T1 肿瘤局限于鼻咽腔T2 (a)肿瘤侵犯口咽软组织和/或鼻腔 (b)肿瘤侵犯到咽旁T3 肿瘤侵犯任何骨除外颅内或眶内或颞下窝或下咽受累T4 肿瘤侵入颅内或任何下列部位受累：颅神经、眶内、颞下窝、下咽,1995年亚洲分期:颈部淋巴结,N0 未扪及肿大淋巴结N1 上颈（锁骨上窝以上）部单侧淋巴结转移，6cm或少于6cmN2 上颈（锁骨上窝以上）部双侧淋巴结转移，6cm或少于6cmN3 （a）上颈淋巴结转移6cm （b）锁骨上窝淋巴结转移,1995年亚洲分期,M0 无远处转移M1 有远处转移,1995年亚洲分期,I a T1N0M0 b T2AN0M0II T2BN0M0 T1-2N1M0III T1-2N2M0 T3N0-2M0IVA T4N0-2M0 B T1-4N3M0 C T1-4N0-3M1,长沙分期,T1肿瘤局限于鼻咽腔一壁或两壁交界处的局限病灶 T2肿瘤侵犯两壁以上, 但未超腔T3肿瘤超腔、颅神经侵犯或颅底骨质破坏之一者T4有T3的两项以上者,长沙分期:颈部淋巴结,N0 颈部未扪及肿大淋巴结N1 上颈部肿大淋巴结，3X3cm，活动N2 下颈部淋巴结肿大，淋巴结8X8cm，或锁骨上窝淋巴结转移，或淋巴结固定,长沙分期,M0 无远处转移M1 有远处转移,长沙分期,I T0-1N0M0II T0-2N0-1M0III T0-3N0-2M0IV T0-4N0-3M0-1,香港何氏分期,T1 鼻咽腔内一个壁T2 T2n 鼻腔 T2o 口咽 T2p 咽旁T3 T3a 颅底以下的骨质破坏，包括蝶窦底部 T3b 颅底 T3c 颅神经损害 T3d 眼眶、喉咽或颞下窝,香港何氏分期:颈部淋巴结,N0 无肿大淋巴结N1 上颈淋巴结肿大N2 下颈淋巴结肿大N3 锁骨上窝淋巴结肿大,香港何氏分期,M0 无远处转移M1 有远处转移,香港何氏分期,I T1N0II T2和/或N1III T3和/或N2IV 任何T和N3V M1,UICC4th/AJCC6th分期,Tis 原位癌T1 肿瘤局限于鼻咽腔内T2 肿瘤侵犯鼻腔或口咽T2a 无咽旁间隙侵犯T2b 有咽旁间隙侵犯T3 肿瘤侵犯颅底骨质和/或副鼻窦T4 肿瘤侵犯下咽、颅内或/颅神经、颞下窝、眼眶、,UICC4th/AJCC6th分期,NX 局部淋巴结不能评价 N0 无局部颈淋巴结转移 N1 单侧颈淋巴结转移，或直径6cm 淋巴结位于锁骨上窝以上部位 N2 双侧颈淋巴结转移，或直径6cm 淋巴结位于锁骨上窝以上部位 N3 颈淋巴结转移 (a)直径6cm (b)锁骨上窝转移注：中线淋巴结认为单侧淋巴结,UICC4th/AJCC6th分期,MX 远处转移不能评价 M0 无远处转移 M1 有远处转移,UICC4th/AJCC6th分期,0 TisN0M0 I T1N0M0A T2aN0M0B T1N1M0 T2aN1M0 T2b N0-1M0 TlN2M0 T2a-2bN2M0 T3 N0-2M0A T4N0-2M0 B 任何T N3 M0C 任何T，任何N，M1,诱导化疗,作者 Teo INCSG CHI方案 PF BLM+DDP+EPI PF疗程 2 3 2局控率 NS 8672生存率 NS 5239 无瘤生存率 NS 4130远处转移率 3030,440例 III-IVa 鼻咽癌诱导化疗： DDP100mg/m2 d1，5-Fu 500mg/m2d1-5、BLM7mg/m2 d1-5 ，二疗程中位随访54月未能提高总生存率，未能降低远处转移率。对无癌生存率及无局部区域复发生存率有作用，能明显提高晚期T（T3、T4）的局控率。马骏,鼻咽癌诱导化疗疗效,122例，67诱导化疗 DDP100mg/M2 d1，5Fu 1000mg/M2 d1-5 2-3疗程。中位随访57月。 化疗放疗组 单纯放疗组5年远处转移率 195% 34 6%5年无瘤生存率 646% 427%5年总生存率 696% 487%P 值 4厘米 诱导化疗DDP100mg/M2 d1，5-FU1000mg/M2d1-3，用2疗程,放射+化疗组 单纯放射组 P值局部复发率 13.9% 22.5% 0.011局部控制率(5.5年) 83.4% 77.4% 0.035T3局控率 78% 59% 0.017T3局部复发率 19.3% 35.3% 0.009,Teo 1999 IJROBP,适应症,T3、T4病人症状需控制者淋巴结较大时间等待长,同期放化疗,作者 Teo CHI方案 DDP PF疗程 40mg qw 2局控率 NS(97.6) 生存率 90.970.4(2) DFS 74.5-64.3 7474远处转移率 9.519,III-IV期III期临床研究：常规放疗组：1.8-2.0Gy/F，70Gy/35-37F/7W；放疗+化疗组：化疗在1、22、43天，DDP100mg/M2。放疗结束后4周，DDP80mg/M2，D71、99、127，5-FU1000mg/M2D71-74、99-102、127-130。AL-Sarraf J Clin Oncol 1998,综合组 放疗组 P值例数 78 69III级毒性 55% 41% 0.05IV级毒性 21% 9% 0.05PFS(5) 58% 29% 0.001DFS(5) 74% 46% 0.001生存率(5) 67% 37% 0.001远处转移率 13% 35%局部复发率 10% 33%,鼻咽癌同期放化疗前瞻性研究,III、IV期鼻咽癌，随机分为常规放射治疗组与同期放化疗组，常规放射70Gy，化疗 DDP20mg/M2，5-FU 400mg/M2，连续五天，在第一和第五周用。两组分别为141例和143例。放化疗组9例拒绝第二疗程化疗。 Lin JC JCO 2003 631637,鼻咽癌同期放化疗前瞻性研究,III、IV级反应（%） 常规放射治疗组 同期放化疗组白细胞减少 0 4.3贫血 0 2.8粘膜炎 35 45.4皮肤反应 25.9 30.5呕吐 0 4.3 Lin JC JCO 2003 631637,鼻咽癌同期放化疗前瞻性研究,两组疗效比较(%) 常规放射治疗组 同期放化疗组 P完全消退率 85.3 955年PFS 53 71.6 0.00125年OS 54.2 72.3 0.00225年鼻咽PFS 72.6 89.3 0.0009局部失败率 23.8 9.2 0.001远处转移率 29.4 19.1 0.0446,同期放化疗,47例III-IV期鼻咽癌，化疗方案与0099相同，即DDP+5-FU，同期化疗加辅助化疗与47例常规放射治疗病人对照79%完成3周期以上，34%病人完成6周期23%III级粘膜炎，30%III级白细胞减少中位随访26月Chau 2002 IJROBP 53（2）,同期放化疗,组别 CRT RT P完全消退 96 79 0.013RFS 62 44 0.048NRFS 95 80 0.026OS 65 69 0.93DMFS 75 70 0.84Chau 2002 IJROBP 53（2）,辅助化疗的III期研究,UICC IV期鼻咽癌病人，常规放射，70-72Gy。辅助化疗9周期，DDP20mg/M2，5-FU200mg/M2，CF120mg/M2，每周一次，共用9周期。154例病人入组，但入化疗组病人有26例退出中位随访49.5月Chi kh 台湾 IJROBP 2002 52（5）,辅助化疗的III期研究,RT RT+CT P病例数 77 77RFS 49.5% 54.4% 0.376LRFS 51.3% 49.4% 0.951DM 36.4% 19.5% 0.03Chi kh 台湾 IJROBP 2002 52（5）,化疗与放射的综合治疗,提高局部控制率提高生存率急性反应增加减少远处转移？,局部控制率的提高能否提高生存率Wadsley et al,IJROBP,2004,建立提高局部控制率与生存率的关系研究19个随机临床实验2年局部控制率提高10%，可提高生存率6.7%,头颈部肿瘤Bourhis et al,2004,非常规分割放疗的Meta-Analysis非常规分割放疗可提高生存率3%,化疗是否能增强放疗疗效从而改善治疗结果？,CRT Vs RT: Tumor Control,AuthorAl-SarrafChanLin,Rate3-yr2-yr3-yr5-yr,OS78% Vs 47%NR82% Vs 70 %72% Vs 54 %,PFS69% Vs 24%76% Vs 69%75% Vs 60%72% Vs 53%,Uncertain Magnitude of Benefit,Overall survival by RT for Stage III-IV (UICC 4th),*1896 pt from 5 centers in Hong Kong,Matched Cohort: CRT Vs RT,Chua 2002,Stages III-IV (UICC 5th): using IG-0099 regime,Overall Survival,Distant Control,Problem of Distant Failure,Stage III-IVChemo-RT*Local controlDistant control,N. Lee70%75%97%66% (4-yr),Le78%76%100%69% (3-yr),*Intergroup regime,CRT Trial by Lin et al: Non-Significant for Distant Failure,Stage IV (UICC 4th)Distant control Local control Survival,CRT Vs RT76% Vs 85%79% Vs 70%89% Vs 73%72% Vs 54%,p value0.060.06 0.010.01,Scanty Data on Late Toxicity,NPC: On-going Phase III Trials,Singapore,Stage III-IV,CF Vs CF+C,Hong Kong*& Overseas,T1-4 N2-3,CF Vs CF+C,T3-4 N0-1,*IG-0099 regime,Wolden 2001,CRT (Concurrent/ Adjuvant) + AF,3-yr Progression-free 66% Local control 89%Distant control 79% Overall survival 84% Hearing loss 35%,Wolden 2001,50 pt (34% Stage III + 44% IV),CRT (Concurrent/ Adjuvant) + AF,Induction/ Concurrent CRT (CF),Rischin 2002,Induction/ Concurrent CRT (CF),4-yr Progression-free 81%Local control 97%Distant control 94%Overall survival 90% Late toxicity (Grade 3) 35%,Rischin 2002,35 pt (34% Stage III + 40% IV),Testing Strategy for Worst T4/N3,CRT (Induction/ Concurrent) + AF,Lee 02,Conformal Technique,Better Compliance,100,Complete chemotherapy cycles,Toxicity due to Chemotherapy,Response: Induction by PF,90 pt (10% Stage III + 90% IV),Complete Response after Rx,BeforeRx,AfterRx,Tumor Control (at 2-yr),CRT: Overall Survival,Late Toxicity: Uncertain,* Crude incidence,CRT + AF Vs AF: Acute Toxicity,Retrospective data from PYNEH (1996-2000),*49 Concurrent/Adjuvant, 50 Induction/Concurrent,Mucositis,Skin reaction,70,73,10,20,%,AF alone (n=273)AF+C* (n=99),Late Toxicity of Chemo-RT,Median FU = 3.5 yr,Complication-Free Rate,AF,AF+C,p 0.01,57% Vs 73% (5-yr),病理:WHO分型,I型II型III型,WHO2002病理分类,I 鳞状细胞癌（角化性鳞癌）IIa 非角化性癌IIb 未分化癌后两者肿瘤细胞间有大量的淋巴细胞侵润,Al-Sarraf 病理类型 5年生存率I 37IIa 55 P=0.001IIb 60PFS I+IIa与IIb 分别为50%和87%,晚期鼻咽癌放化疗荟萃分析（一）,10个随机研究，2450例病人生存率：总的化疗有益 5年 4% P=0.01同期放化疗 5年 20%P=0.004局部控制：诱导和同期放化疗有益远处转移：诱导和同期放化疗有益,J Clin Oncol 22:4604-4612,晚期鼻咽癌放化疗荟萃分析（二）,结论同期放化疗能提高局部控制，降低远处转移，提高无瘤生存率和总的生存率新辅助化疗能降低局部复发和远处转移，但未提高总的生存率辅助化疗未显著提高无瘤生存率和总的生存率,J Clin Oncol 22:4604-4612,化疗与放射的综合治疗,需要大宗病例，随机对照研究得出结论新药、联合方法、用法、疗程等,NEWER AGENTS AND PLATINUM-BASED DOUBLETS IN METASTATIC NPC,Metastatic NPCORPaclitaxel(E Au)22%Carboplatin(Chi Taiwan)44%DDP/5FU(E Au)66%Taxol/Carbo(Tan EH)75%Gemzar(Foo KF)49%GCP(Leong ss)85%,K. K.Ang 及闵华庆等提出,LR(%) DM(%)T1-2N0-1 10-15 10T3-4N0-1 -50 10-20T1-2N2-3 15-20 20-40T3-4N2-3 30-50 50,T1-2N0-1 标准放射治疗T3-4N0-1 提高局控率T1-2N2-3 化疗+放疗T3-4N2-3 放疗+全身化疗,鼻咽癌原发灶手术治疗,放疗后鼻咽局部复发，病灶较局限者根治量放疗后3月鼻咽原发灶残留分化较高的鼻咽癌全身状况良好上頜骨-鼻内翻进路并发症的治疗：鼻腔粘连、放射性骨髓炎、颞頜关节功能障碍郭翔,复发或残留：植入放射性金粒。5年生存率43%，5年局控率52%，伤口破潰75%。鼻咽部手术：上頜骨外翻进路,鼻咽癌的外科治疗,根治性颈清扫，肿瘤易侵犯肌肉血管。临床检查 59术中 110术后病理 294时间 放射后2-3月,中西医并重, 优越性 整体观 强调调节与平衡 辨证施治 毒副作用一般较小 (但绝对存在) 治疗成本较低, 应用 辅助治疗， 减轻症状 机体康复、 调节,中医治疗,综合治疗中的中医中药治疗, 配合其它治疗方式 控制疼痛 改善恶心、呕吐等症状 改善生活质量 有一定的癌肿控制作用,加热治疗,410C -430C加热30分钟以上，达到杀灭肿瘤细胞的作用S期细胞、乏氧细胞对加热较敏感低 pH 值 加热的作用加热的方法有超声波、射频、微波等表浅病灶较易加热，腔内及深部肿瘤加热现可行,加热治疗实例,加热治疗的应用,与放疗和/或化疗联合应用 较多应用于恶性黑色素瘤，以及一部 分复发性乳癌、头颈部肿瘤 不足：无损伤测温质控 治疗计划优化 深部肿瘤加热,导向治疗,高度特异性亲肿瘤物质,细胞毒物质,集中杀伤肿瘤宿主毒害较小,载,体,弹,头,导向治疗,导向治疗,导向治疗的载体与弹头,载体：最常用的是抗体，esp.鼠源性单抗弹头：最常用的是核素，e.g.131I 化疗药物、免疫毒素等亦有应用,导向治疗,导向治疗的应用, 较多应用于肝癌,生存率131I-Hepama组对照组 (%) (n=32) (n=40) 1年 45.5 51.3 2年 34.5 10.3 3年 34.5 5.1,导向治疗,导向治疗的问题,动物源性单抗具有异种蛋白的抗原性， 可诱发III型变态反应 非特异性吸附，肿瘤及正常组织交差吸附 肿瘤摄取抗体少，约为注射量10-4 10-5,基因治疗, 定义,通过将外源性功能基因导入人体，,纠正先天代谢异常、补偿基因缺失或提供新的功能(广义),直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤能力，从而达到治疗目的(肿瘤的基因治疗),基因治疗简史,基因治疗,1989年5月 NCI 的 Rosenberg 历史上 首次成功导入外源基因1990年9月 第一例人类基因治疗成功1991年1月 第一例肿瘤的基因治疗由 Rosenberg 完成,基因治疗,基因治疗的条件,成功的导入成功的表达,基因治疗,基因治疗的途径,离体 (ex vivo)体内 (in vivo),基因治疗,基因转移的方法,物理方法 DNA直接注射 颗粒轰击 电穿孔 显微注射,化学方法 乳酸钙共沉淀 脂质体转染 受体介导 阳离子介导,生物方法 逆转录病毒 腺病毒 单纯疱疹病毒 痘苗病毒,基因治疗,受体细胞, 即基因治疗的靶细胞，目前局限于体细胞,淋巴细胞 造血干细胞 成纤维细胞 肝细胞 肿瘤细胞,基因治疗,基因治疗的策略,类别 作用 免疫基因治疗 宿主抗肿瘤免疫能力 自杀基因治疗 优化药物敏感性肿瘤抑制基因治疗 恢复、增强抑癌基因功能 反义核苷酸治疗 阻断癌基因表达 耐药基因治疗 保护机体正常功能,基因治疗,基因治疗的应用,协同介入治疗， 局部治疗强度 放射治疗 基因治疗的定向性 放射增敏作用 与化疗的空间协同作用 术前、术后的辅助治疗,TARGETED THERAPY IN NPC,Anti-Epidermal Growth Faction Receptor (EGFR)Targeting re-expression of epigenetically-silenced EBV genes,CONCURRENT IMRT-CETUXIMAB-CISPLATIN IN LOCALLY ADVANCED NPC,Phase single arm studyPreviously untreated UICC stage / patientsSample size: 35Primary endpoints: safety/tolerability, clinical response, overall and progression-free survivalCetuximab 400mg/m2 Day-7, 250mg/m