抗生素

1,抗生素的合理使用,阿勒泰地区医院发热门诊,2,抗生素药物与病原微生物和宿主机体相互之间的关系,抗菌药物,治疗作用,耐药性,感染,免疫反应,药物代谢,不良反应,病原微生物,宿主机体,3,抗菌谱与抗菌活性,抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。谱窄抗菌药 某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌.广谱抗菌药 另一些药物抗菌范围广泛,如四环素和氯霉素 . 抗菌活性 抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。,4,抑菌药和杀菌药,一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义.能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）。 抑菌药是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。,5,化疗指数,杀菌药这类药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基甙类等。化疗指数理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。,6,化疗指数,化疗药物的价值一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。,7,抗生素后效应,后效应（PAE）在体外是指抗菌药物全部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基糖甙类与喹诺酮类对革兰氏阴性球菌有较满意的PAE。碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类及第一、二、三代头孢菌类则几乎没有。,8,抗菌药物的浓度依赖及时间依赖性,抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期、有无PAE及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将其分为浓度及时间依赖性两大类，此观点已逐渐为我国学者所接受，并开始实践于临床。原则上浓度依赖性抗菌素应将其1日药量集中使用，适当延长投药间隔,9,抗菌药物的浓度依赖及时间依赖性,时间以提高血药峰浓度；而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，与血药峰浓度关系不大。故其投药原则应缩间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC至少60%。 除药效学外，投药间隔还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。氨基糖甙类抗,10,抗菌药物的浓度依赖及时间依赖性,生素杀菌作用属浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关。国外已有较多临床报告表明，氨基糖甙类抗生素无论其半衰期长短，日剂量1次应用与分成2 3次应用相比其药效不变或更好，肾毒性及高频耳毒性反而降低。因而此类药物每天只用1次已比较肯定。同样浓度依赖的喹诺酮类药物，因其毒性与血药,11,抗菌药物的浓度依赖及时间依赖性,浓度相关，除半衰期很长的药物外一般不建议每日应用次。但最近也有报告表明如左氧氟沙星每日应用1次也可收到较好效果。,12,抗菌药作用方式,抗菌药物的作用主要方式，多以干扰细菌的生化代谢过程来解释. 一、抗叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶（TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。二、抑制细菌细胞壁合成：细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽,由N-乙酰葡萄糖,13,抗叶酸代谢,胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。胞壁粘肽的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆外三个阶段。胞浆内粘肽前体的形成可被磷霉素与环丝氨酸所阻碍。磷霉素抑制有关酶系阻碍N-乙酰胞壁酸的形成；环丝氨酸通过抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶阻碍了N-乙酰胞壁酸五肽的形成,胞浆膜阶段的粘肽合成可被万古霉,14,抑制细菌细胞壁合成,和杆菌肽所破坏，它们能分别抑制MNAc-五肽与脂载体结合并形成直链十肽二糖聚合物和聚合物转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。青霉素与头孢菌素类抗生素则能阻碍直链十肽二糖聚合物在胞浆外的交叉联接过程。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。能阻碍细,15,影响胞浆膜的通透性,壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。 三、影响胞浆膜的通透性：细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素类抗生素具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷,16,抑制蛋白质合成,而制霉菌素和二性霉素等多烯类抗生素则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。 四、：细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成，因而它们的生理、,17,抑制蛋白质合成,高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。 能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。 能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗,18,抑制核酸代谢,生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。 能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。五、抑制核酸代谢：喹诺酮类药物能抑 DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。,19,细菌的耐药性,耐药性天然性获得性 染色体介导或突变产生的耐药质粒介导的耐药 几乎所有的致病菌都有此现象。耐药质粒在细菌间的转移方式有：转化 即耐药菌溶解后释放DNA进入,20,细菌的耐药性,敏感菌与后者体内同种基因重新组合，使敏感均耐药。此转化仅限于G。转导：即耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，这是金葡菌耐药转移的主要方式。接合 耐药菌和敏感菌直接接触，将耐药基因转移给敏感均。这是G -阴性菌转移的主要方式。转座 耐药基因及其两侧相连的插入顺序组成转座子，可以从一个子粒转移到另一个子粒，这种方式可是耐要基因增多，易于传播，造成院内或院外感染流性。,+,21,细菌的耐药性,耐药性产生机制 产生灭活酶 内酰胺酶（、）超广谱内酰胺酶（ESBLs） 头孢均素水解酶(ampC) 改变细菌胞浆膜通透性 细菌体内靶位结构的改变,22,细菌的耐药性,超广谱内酰胺酶（ESBLs） ESBLs的特点：主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生，近年来证明其它肠杆菌属如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌和铜绿假单孢菌也可产生ESBLs。这些产ESBLs的病原菌对第三代头孢菌素和单环内酰胺抗生素氨曲南耐药，但抑制药克拉维酸对其可部分抑制，而碳青酶烯类抗生素如亚胺培南则敏感。 ESBLs的产生机制系通过质粒介导，由普通的,23,细菌的耐药性,的基因再次突变而产生。不合理应用第三代头孢菌素常为其促发因素。质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药的发生，而且这种水平传播，常可引起医院感染的爆发。头孢均素水解酶(ampC) ampC的特点：大约30%-50%的肠杆菌属如阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、以及佛劳地肠杆菌、和沙雷菌等为高产ampC酶。 ampC,24,细菌的耐药性,酶的产生菌不仅对第三代头孢菌素均能水解破坏，而且对所有内酰胺酶抑制药亦全部耐药。而碳青酶烯类抗生素对ampC酶则高度稳定。 ampC酶的产生机制，往往是抗生素治疗过程中诱导而来，主要是第三代头孢菌素应用过程中可是基因阻遏子发生突变，导致细菌产酶基因稳定的去抑制，从而引起持续高产ampC酶。,25,必须注意，当前某些病原菌既能产生染色体ESBLs的又能产生质粒介导的ampC酶。谓之（SSBL）,该酶产生均目前仅碳青酶烯类抗生素有效。确定其为困难。目前仍根细菌培养和药敏试验的结果来识别产生ESBLs和sampC酶的细菌的方法如下，以供临床参考：ESBLs产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢均部分敏感，对碳青酶烯类抗生素敏感；ampC产酶优势菌为阴沟杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素、克拉维酸耐药，氯唑西林、第四代头孢菌素、和碳青酶烯类抗生感。,26,细菌耐药性的防治措施,严格控制抗菌药物的应用合理使用抗生素，严格掌握指针。可用窄谱抗生素者不用广谱。最好按细菌药敏结果用药。当一种抗生素能控制感染时，尽量不 采用联合，以免不必要产生耐药。 单一抗菌药无效时，可选用两种敏感,27,细菌耐药性的防治措施,药联合，一般不联合三种以上。避免不必要的长期、局部和预防性用药。有计划地分批交替使用抗菌药或保留控制某些品种审批使用。抗菌药剂量要足，疗程要适当，小剂量和频繁更换抗生素可导致耐药产生。,28,细菌耐药性的防治措施,在医院内严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌交叉感染流行。 新抗菌药物的继续寻找和灭活酶拮抗剂的研究,29,合理使用抗生素的建议,抗菌药临床应用的基本原则 病毒感染或病毒感染可能性较大的患者一 般不使用抗生素。发热原因不明，且无可疑细菌感染征象者不宜使用抗生素。凡怀疑感染细菌感染的病例，应力争在使用 抗生素前按疾病诊疗常规采集标本，进行细菌培养和体外药敏试验。根据细菌学检查结果，结合临床选用敏感的 抗生素，或对原来使用的抗生素进行必须的,30,合理使用抗生素的建议,31,合理使用抗生素的建议,32,抗生素联合应用的意义,抗菌药的联合应用抗菌药联合应用的意义发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效延迟或减少耐药菌的出现 对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围 联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。 滥用抗菌药物的联合应用，可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚伪的安全感染，延误正确治疗。,33,抗生素联合用药的指征,联合用药的指征 原菌未明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症 感染部位为一般抗菌药物不易透入者 长期用药细菌有可能产生耐药者,34,联合用药可能产生结果,联合用药可能产生结果:两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得 相加(1+1=2)、协同(1+12） 、无关(1+1=1) 和拮抗(1+11)等四种效果。目前公认的联合有：磺胺+甲氧卞啶-内酰胺类+氨糖甙类-内酰胺类+-内酰胺酶抑制药第三代头孢菌素或氨糖甙类或奎若酮类+甲硝唑或可林霉素,35,四类为慢效抑菌剂 如磺胺类,36,联合用药的协同或相加作用机制,37,选用抗生素应考虑的问题,选用抗生素应考虑的问题是否为感染性疾病，院内还是院外感染？可能为何种致病菌？本地区细菌对抗菌药耐药性如何？患者已用过何种抗菌药？