地中海贫血

地中海贫血,李智敏,1925年由cooley 和 lee首先描述。最早在地中海区域发现，当时称地中海贫血，国外也称海洋性贫血。本病遍布世界各地。我国广东、广西、四川、江浙闽、湖北、江西、贵州为主要分布区域。,命名,由于常染色体遗传性缺陷，引起珠蛋白肽链合成障碍（本病基础），使一种或几种珠蛋白数量不足或完全缺乏，不能合成血红蛋白，因而红细胞易被溶解破坏的溶血性贫血。我国自然科学名词审定委员会建议命名为珠蛋白生成障碍性贫血，习惯上仍称为地贫。,实 质,常染色体不完全显性遗传性疾病。纯合子多表现为重型，杂合子常为轻型或静止型。Hb:血红蛋白。正常红细胞中Hb组成具有不均一性，是几种珠蛋白链不同的混合物。成人HbA(22)占总量95-97%，还有HbA2（22）占2-3%；HbF（22）小于2%。正常Hb是有两种不同的珠蛋白肽链或亚基组成的四聚体。,病因与发病机制,正常人二倍体细胞中每条16号染色体上有 珠蛋白基因簇，共有四个 基因。 海洋性贫血起因在于 珠蛋白基因的缺失或功能障碍，导致 珠蛋白合成减少或缺如。 海洋性贫血：基因簇在11号染色体短臂上，致病缺陷有40余种。导致 链合成减少或全无，HbA显著缺乏或不存在，但 链大量继续合成，使HbF成为主要的Hb成分。过剩的 链游离或聚合，其不稳定性容易在幼红细胞内沉淀成包涵体（变性珠蛋白小体），这种物质使红细胞膜僵硬，在骨髓中无法释放进入外周血中，发生原位溶血，引起无效红细胞生成。,病因与发病机制基因缺陷,包涵体使红细胞发生原位溶血在本病贫血的发病机制中比血管外溶血更为重要。部分带有包涵体的成熟红细胞进入血循环，其变性性减低，当通过脾窦时被破坏，随着红细胞破坏的增多，出现黄疸。有包涵体的红细胞K通透性亦增高，ATP再生能力减低。氧化损害也是本病的病因之一。,病理生理,因代偿性造血亢进，可造成一系列病理生理改变。由于HbF氧亲和性较高，造成组织缺氧，刺激促红细胞生成素增加，骨髓红系造血明显增加，骨髓中幼红细胞总量增加20-40倍，致使扁平骨板障增厚，骨皮质变薄，颅骨呈毛刷状，腕骨形成较迟。,病理生理,长期大量溶血引起巨脾，可发生脾功能亢进，加重贫血并引起其他血细胞的减少。慢性血管外溶血可引起胆结石的形成。严重贫血和长期输血可引起铁储存增多。大量储存的铁不能用于Hb的合成，至晚期可出现继发性血色病，造成心肌损害，肝功能损害，胰腺损害而出现糖尿病。红细胞增生旺盛而Hb合成不足，造成小细胞低色素贫血。,病理生理,经结构分析证实的异常Hb病至少有511种。Hb肽链的氨基酸排列是受基因控制的。珠蛋白结构异常-异常血红蛋白病；珠蛋白生成障碍-珠蛋白生成障碍性贫血。二者统称为Hb病。,异常血红蛋白病,珠蛋白基因组织和结构的多种突变，使基因表达发生了部分或完全障碍，导致一种或多种正常的珠蛋白链合成减少或缺如所造成的一组高度异质性综合症。因为这种异质性，所以不同类型之间临床表现差别极大，重者不能出生即死亡，轻型可以终身不贫血，无症状。大多数介于两种之间，具有小细胞、低色素、靶形红细胞，并有血红蛋白成分的各种改变。,珠蛋白生成障碍性贫血,分类 海洋性贫血 1. 地中海贫血：根据临床表现的有无和轻重以及基因的缺失程度而区分为四个亚型。 2. 地中海贫血：临床最多见。四型。A2FA2F，其中A2型最常见，又称海洋性贫血。临床分为重型、中间型、轻型、微型。 3.其他:海洋性贫血；类海洋性贫血综合征；复合型海洋性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血,1、出生后几个月至一年左右开始出现进行性贫血（轻型无贫血），苍白、溶血严重时出现黄疸及肝脾肿大。可以呈现特殊面容头大、眉距增宽、鼻梁低平、颧骨突出。2、常有家族史。体征：皮肤黏膜苍白、智力迟钝、黄疸、特殊面容；3、长期大量溶血引起巨脾，可发生脾亢，加重贫血并引起其他血细胞的减少。,临床表现,大量造血使组织代谢率增加，使患者消瘦、发育障碍、叶酸缺乏。继发血色病，造成心肌损害、肝功能损害、胰腺损害、性腺及脑垂体损害等。容易并发感染、发热；,临床表现,脾亢可致粒细胞及血小板减少，致反复感染和出血。大量幼红细胞破坏可引起高尿酸血症，发生痛风性关节炎。,临床表现,1、小细胞低色素性贫血，红细胞大小不均，可见异形，靶形红细胞0-66%，网织红细胞增多。2、红细胞渗透脆性降低。3、血红蛋白分析：重型和中间型HbF含量明显增高(本病重要诊断依据)，抗碱血红蛋白在40%以上。轻型患儿HbA2含量增高。4、基因检测,实验室检查,掌骨、指骨骨髓腔因代偿造血而增宽，长骨皮质变薄，颅骨骨板变薄，颅板间有放射状骨刺。腕骨形成较迟。,影像学检查,红髓造血明显增多，骨髓中幼红细胞总量增加20-40倍。由于长期髓外造血，可出现椎旁肿块，脾脏肿大。,骨髓检查,发病的地区性；典型的病史和体征；骨骼X线发现；溶贫血象HB严重减低而网织红细胞增高不显著；靶形红细胞10%;骨髓红系极度增生，红细胞渗透脆性显著减低，HbF30%，父母均为地贫；排除其他海洋性贫血即可诊断。,诊 断,1、先天性球形红细胞增多症或酶缺乏2、其他血红蛋白病3、缺铁性贫血4、铁粒幼细胞性贫血5、慢性炎症、感染性贫血,鉴别诊断,第一、支持治疗 输血！重型病例须反复输血，使血红蛋白维持6-8克/dl，以维持生理功能。近年又提倡超量输血，维持血红蛋白在120-150克/dl，以改善患者生命质量，延长生存期。 输血指征：1、贫血严重（血红蛋白5克/dl）；2、出现溶血现象；3、合并严重感染；4、贫血性心衰。轻型地贫一般不需要治疗，但应避免误诊为缺铁贫而错误的应用铁剂治疗；中间型地贫一般不需要通过输血作为维持治疗，只有感染等应急状态使贫血加重时，才临时性输血。平时可口服叶酸5mg/d。,治 疗,输血成分： 浓缩红细胞：无溶血状况时。 洗涤红细胞：有溶血状况时。输血量：5-10ml/kg/次。国外高量输血疗法：定时定量输浓缩红细胞使患者H b保持在100g/L或不低于120g/L.输血目标：维持生理功能，改善生命质量。重症病例:Hb60-80/dl；一般病例：Hb120-150g/dl。,输血治疗,反复输血可引起肺含铁血黄素沉着症或血色病。应定期测定血清铁蛋白，一旦发现储存铁过多，及时给予去铁治疗。高量输血的优点：1、提高组织的氧合作用，消除因贫血缺氧引起的各种临床表现；2、减少肠道对铁的吸收，减轻体内铁的负荷；3、抑制骨髓和髓外造血，减少异常红细胞数量；4、在发病早期使用，可抑制脾肿大，减少脾亢的发生；5、避免骨骼改变，使发育正常。应在幼年出现骨骼明显畸形之前开始。高量输血的缺点：用血量大，血源支持很重要；血色病发病率高，大多于16-24岁死于血色病。,输血并发症,肺泡内反复出血，致肺间质内铁质积聚，终造成进行性肺纤维化。临床以缺铁性贫血、咳嗽、咯血、进行性气促为主的疾病。也可能以贫血伴嗜睡、衰弱就诊。反复贫血伴呼吸道症状，如刺激性咳嗽，少量咯血等应提高对本病的警惕，辅助检查胸片可见云絮状影或弥散性点状影；肺功能检查可发现最大通气量及肺活量下降。在急性期，痰液中可见含铁血黄素巨核细胞可作为诊断的依据。,含铁血黄素沉着症诊断,血色病分为原发性和继发性，因输血引起的为继发性，如地中海贫血需反复输血的患儿；主要是体内铁贮存过多引起。临床表现为皮肤色素沉着，皮肤呈青铜色，血清铁高达200ug/dl以上，血清转铁蛋白铁饱和度高达70%-100%，血浆铁蛋白高达500ug/L，骨髓涂片含铁血黄素沉着明显增多。,血色病诊断,去铁治疗!-铁螯合剂去铁敏。500mg/日，肌注，每周连续使用6天，长期使用：血清铁蛋白大于3000mol/L时，80-100mg/kg/d，静滴，连续3-5天。去铁敏不良反应：肌注部位红肿硬块、腹泻、皮肤瘙痒、心动过速、头痛等；可抑制铜锌的吸收，要注意骨骺端改变以防影响小儿骨骼生长。一般3岁后使用。,并发症的治疗,1、反复输血20次以上，并有铁过载证据，2、血清铁大于35.8 mol/L，3、血清铁蛋白500 mol/L时使用,去铁敏使用指证,肽链基因活化剂可以激活地中海贫血患者已基本关闭的基因，使其表达数量增加，用以替代缺陷的 链，与相对过剩的链组成HbF，在功能上补偿HbA的作用。提高血红蛋白的含量，同时可以减轻链包涵体所致无效红系造血（即原位溶血），从而改善临床症状。该类药包括羟基脲、长春新碱、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱等。,珠蛋白肽链基因调控剂,凡脾功能亢进者均需作脾切除治疗。脾亢主要表现： 1、白细胞及血小板计数减少； 2、维持同样水平的Hb,输血间隔越来越短；3、Hb下降每天下降超过1.2%；4、需要输血量达到每年250ml/kg以上；5、核素显像脾/肝比值增高。脾切年龄：5-7岁以后。4岁前可发生肺炎球菌败血症。,脾切除,有可能根治本病的疗法。适宜5岁以下的早期病人，未接受输血或仅输血数次者。排异反应较少发生。,骨髓移植,将正常基因植入患者组织细胞内，以矫正缺陷基因或填补缺失基因而达到根治目的。有治疗成功的报道。,基因治疗,预防感染，饮食富含营养，适当补充叶酸