生物无机化学导论

生物无机化学导论,主讲人：黄月琴 化学与化工系,参考书目：生物无机化学原理S. J. Lippard and J.M. Berg 著，席振峰，姚光庆等译北京大学出版社，2000生物无机化学导论计亮年，中山大学出版社，1992生命科学中的微量元素王夔主编，中国计量出版社，1991,什么是生物无机化学,顾名思义，生物无机化学是介于生物化学和无机化学之间的边缘交叉学科。新兴学科，研究内容十分广泛。研究什么呢？生物科学： 一切有生命的东西 细菌 植物 动物 人无机化学：(莫勒定义) 元素及其化合物,1982 莫勒定义无机化学：除去碳氢化合物和其大部分衍生物外，无机化学是对所有元素和它们的化合物的性质和反应进行实验研究和理论解释的。,生物无机化学是在无机化学和生物化学的发展和推动下产生的，他是介于无机化学和生物化学之间的一门边缘科学。,生物无机化学虽然已成为近些年（约20年）十分活跃的学科领域之一，但是还处于生长期。因此，要给他下一个严格的定义，无疑也是困难的。但是，简单地说，所谓生物无机化学，就是利用无机化学特别是配位化学的理论和方法，去研究和阐明参与生物体（尤其是人体）中化学反应的痕量元素（痕量金属元素）所起的作用及它们同生物功能之间的相互关系的一门科学。,1. 研究内容：在分子水平上研究生物体内与无机元素(金属和非金属)有关的各种相互作用。研究重点：研究金属与生物配体形成的具有生物活性的配合物的组成、结构、状态和功能。,现实生活中随处可见与生物无机相关的问题：矿泉水：K+, Na+, Ca2+, Mg2+ 生命必需元素吃饭为什么要加盐？NaClNa在植物中含量少。而对人类是必需的。,补碘、补锌、补铁、补钙为什么补？高效补钙可能吗？缺铁性贫血？北京市6岁以下儿童铅超标69（1999年统计）生物环保：用微生物、藻类、植物治理污水凤眼莲吸收Cd2+、Pb 2+、Hg2+等重离子,大宝天天见：SOD蜜，SOD：一种含Zn蛋白，超氧化物歧化酶，能有效去除氧自由基，抗衰老功能。,包括：,物质传输，信息传递生物催化，能量转换,随着微量分析技术的提高，无机元素的功能更多地被发现，几乎渗透到生命过程的各个阶段。,现已认识到，无机元素不仅对维持生物大分子的结构至关重要，而且广泛参与各种生命过程。,1960s1970s，更多无机元素在生物体中被发现1970，Vinginia国际生物无机化学讨论会Bioinorganic Chemistry论文集1971，Bioinorganic Chemistry创刊1979，更名 J. Inorganic Biochemistry，本领域重要杂志1973，开始出版的系列丛书，H. Sigel主编Metal Ions in Biological Systems1983，定期召开国际生物无机化学会议（两年一届）,生物无机化学是蓬勃发展的研究领域研究特点：工作比较零散，发展初期，不系统。 特别是早期的工作，主要是生物学家、营养学家从医学、免疫、环保等方面研究各自遇到的问题，没有系统地从化学的角度进行研究。两种角度,生物学家，强调生理、病理作用化学家，分子水平，研究其状态与功能,生物活性配合物金属离子本身（或其水合离子）常常并没有某种生物活性，只有与具有特定结构的配体结合成配位化合物后，才表现出特定的活性。,e.g. Fe2+ + O2 Fe3+,配位原则：生物配体与金属的结合，遵循Lewis软硬酸碱规则。,软硬酸碱理论是在Lewis酸碱电子对理论基础上提出的。该理论是根据金属离子对多种配体的亲和性不同，把金属离子分为两类。一类是“硬”的金属离子，称为硬酸；另一类是软的金属离子，称为软酸。硬的金属离子一般是半径小，电荷高。在与半径小，变形性小的阴离子（硬碱）相互作用时，又较大的亲和力，这是以库仑力为主的作用力。软的金属离子由于半径达，本身又较大的变形性，在与半径大，变形性大的阴离子（软碱）相互作用时，发生相互间的极化作用（*软酸软碱作用），这是一种以共价键力为主的相互作用力。,常见生物活性配合物的功能：固碳叶绿素（Mg）固氮固氮酶（Mo）载氧血红蛋白（Fe）肌红蛋白（Fe）蓝铜蛋白（Cu）生物解毒金属硫蛋白（Cu、Zn）细胞色素P450（Fe）,常见生物活性配合物的功能：细胞调节钙调蛋白ATP配合物各种酶系统生物矿化钙结合蛋白膜运送离子载体内稳态调控胰岛素+GTF（Cr）铁传递蛋白+铁蛋白生物防御SOD（Zn）谷胱甘肽过氧化物酶（Se）,3. 研究方法逐步模拟：用再现生命现象的模拟体系，用化学的理论、方法和手段进行研究。特别是配位化学的方法。,模拟思路：生物活性配合物, 生物离子探针用大小相近、配位类型相似的金属离子来模拟生物体内金属离子的状态和功能。探针离子 待测离子Ln3+ (Pr3+, Nd3+) Ca2+Co2+ Zn2+Mn2+ Mg2+Tl+ K+ 光、电、磁活性 惰性可用谱学方法测试,特征配体：用简单的金属配合物模拟复杂的生物原型铁卟啉 血红素人工离子载体 模拟酶, 用化学方法再现生物功能光合作用 光解水制氧固氮 合成氨艰难而意义重大,第一章 绪论,1.生物无机化学研究的范围和内容2.无机化学元素与生物功能的关系3.金属蛋白质金属离子的功能4.金属酶的功能5.金属的信使功能6.金属离子与核酸的相互作用7.金属离子的运输与贮存8.医药中的金属,1.1无机生物化学研究的范围和内容,1.2无机化学元素与生物功能的关系,绿色为生命必需元素,1.2.1 生命必需元素 (essential elements),维持生命所必需的元素存在于正常的组织中在各种物种中保持一定的浓度范围若从机体排出将引起生理和结构的变态；重新引入，上述变态消除。,体重70kg的人体中元素的平均含量,生命体必需元素,不同的金属离子与蛋白结合,金属离子与生物小分子作用,生命必需的无机元素在生物体中的 主要生理功能,催化作用 已知众多的酶中，大约1/3涉及各种 金属元素 结构作用 结构性物质、稳定大分子结构、 维持蛋白质特定构象 调控作用 碱金属和碱土金属离子在生物体内调控 作用；且离子流可通过细胞膜和各种界 面传递信息输运作用 某些含金属元素的生物大分子是 电子、双氧的载体,常量金属元素的生物功能钠：电荷载体、渗透压平衡钾：电荷载体、渗透压平衡钙：生物分子结构、电荷携带、信号转导镁：生物分子结构、水解酶、异构酶,钠的生物功能,存在：细胞外液（血液、淋巴、消化液）功能：维持渗透压、电荷平衡、维持肌肉和 神经的正常功能。缺钠：疲乏、眩晕、肌肉痉挛、头痛等症状。过量：导致钾的不足，引起高血压和心脏病等来源：主要来源是食盐，其它食品中几乎都有钠摄入量：食盐2.02.5g,钾的生理功能,存在：细胞内液，人体总量32-55mmol/kg功能：维持渗透压、电荷平衡、维持心肌的正常功 能，肌肉和神经的正常功能。缺钾：肌肉无力或瘫痪、心律失常、肾功能障碍等过量：极度疲乏、四肢无力、心率缓慢等来源：蔬菜和水果需要人群：（1）大量食用咖啡、酒、甜食；（2）严重腹泻；（3）过量节食；（4）神经紧张导致钾的不足,钙的生理功能,存在：占人体体重量约1.5-2.0%，99%存在于骨骼之中。功能：维持蛋白质结构。,镁的生理功能,存在：占人体体重量约0.05%，60%存在于骨骼之中。功能：激活人体内的几百种酶； 维持核酸结构的稳定性； 叶绿素的核心原子。,镁的生理功能酶,糖基转移酶（glycosyltransferase） 糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。,镁的生理功能叶绿素Chlorophyll,叶绿素的颜色,a, b型叶绿素的吸收：400-500nm, 650-750nm,叶绿素的颜色,绿叶的衰老，果实成熟时，叶绿素被氧化,核酸（RNA、DNA）,磷酸根主链,金属离子浓度效应,Bertrand定则-最适宜浓度定律,每一种元素，在生物体内都有一个安全的最佳浓度范围。元素浓度超过一定界限后，不管是哪种元素都是潜在的有害元素。,1.2.2 微量金属元素的生物功能,生命相关元素,有毒元素过量对生物体的影响,1.3 金属蛋白中金属离子的功能,1.3.1 双氧运输 dioxygen transport1.3.2 电子转移 electron transfer1.3.3 结构功能,1.3.1 双氧运输 dioxygen transport,三类呼吸蛋白（respiratory proteins）血红蛋白、肌红蛋白 hemoglobin、myoglobin血蓝蛋白 hemocyanin蚯蚓血红蛋白 hemeryghrin,血红蛋白 Hemoglobin（Hb）,功能： 运输O2、CO2红细胞中： Hb占蛋白质总量的95%,血红蛋白（Hb）,分子量约为64 500可以看成是4个肌红蛋 白的集合体四个亚基，分两种类型 （和）亚基含141个氨基酸 亚基含146个氨基酸亚基之间不存在任何共 价键 每个亚基都各含一个铁 (II)血红素b辅基,工作原理,血红蛋白与氧结合的过程是一个非常神奇的过程。首先一个氧分子与血红蛋白四个亚基中的一个结合，与氧结合之后的珠蛋白结构发生变化，造成整个血红蛋白结构的变化，这种变化使得第二个氧分子相比于第一个氧分子更容易寻找血红蛋白的另一个亚基结合，而它的结合会进一步促进第三个氧分子的结合，以此类推直到构成血红蛋白的四个亚基分别与四个氧分子结合。而在组织内释放氧的过程也是这样，一个氧分子的离去会刺激另一个的离去，直到完全释放所有的氧分子，这种有趣的现象称为协同效应。,异常结果,红细胞和血红蛋白增多1相对性增多： 由于某些原因使血浆中水分丢失，血液浓缩，使红细胞和血红蛋白含量相对增多。如连续剧烈呕吐、大面积烧伤、严重腹泻、大量出汗等；另见于慢性肾上腺皮质功能减退、尿崩症、甲状腺功能亢进等。,2绝对性增多： 由各种原因引起血液中红细胞和血红蛋白绝对值增多，多与机体循环及组织缺氧、血中促红细胞生成素水平升高、骨髓加速释放红细胞有关。 （1）生理性增多：见于高原居民、胎儿和新生儿、剧烈劳动、恐惧、冷水浴等。 （2）病理性增多：由于促红细胞生成素代偿性增多所致，见于严重的先天性及后天性心肺疾病和血管畸形，如法洛四联症、紫绀型先天性心脏病、阻塞性肺气肿、肺源性心脏病、肺动-静脉瘘以及携氧能力低的异常血红蛋白病等。,在另一些情况下，病人并无组织缺氧，促红细胞生成素的增多并非机体需要，红细胞和血红蛋白增多亦无代偿意义，见于某些肿瘤或肾脏疾病，如肾癌、肝细胞癌、肾胚胎瘤以及肾盂积水、多囊肾等。,肌红蛋白myoglobin(Mb)功能-肌肉中储存O2; 结构与Hb相似,肌红蛋白（Mb）,一条多肽链(珠蛋白)一个Fe(II)血红素b分子量17000不同Mb的AA数目和排列顺序不完全相同。人体Mb有152AA铁卟啉埋藏在疏水袋中Fe(II)的第五配位位置为组氨酸咪唑侧链的NFe(II)的第六配位位置是氧分子75%肽链由alfa螺旋构成,血蓝蛋白 hemocyanin (Hc),存在：软体动物、甲壳动物利用铜蛋白实现O2 的运输,血蓝蛋白 hemocyanin (Hc),配位结构：铜组氨酸,deoxyHcCu (I)无色,oxyHcCu (II)无色,血蓝蛋白 hemocyanin (Hc),配位结构：铜组氨酸,蚯蚓血红蛋白hemerthrin (Hr),存在：海洋无脊椎动物配位金属：铁（与血红蛋白相似）配位结构：组氨酸（与血蓝蛋白相似）双铁桥联,无色,紫红色,蚯蚓血红蛋白hemerthrin (Hr),deoxyHrFe(II)六配位+五配位羟基、羧基桥联,oxyHrFe(III)六配位羟基、羧基桥联O2配位,蚯蚓血红蛋白hemerthrin (Hr),deoxyHr,oxyHr,deoxyHr,oxyHr,1.3金属蛋白中金属离子的功能,1.3.2 电子转移 electron transfer 多数为铁蛋白，包括 Heme Protein 呼吸蛋白：利用金属配位转移O2 电子转移蛋白：利用价态变化转移电子 氧化-还原酶作用时所必需,金属蛋白可以携带电子或正电荷取决于价态,两类主要电子转移蛋白 1.细胞色素（Cytochrome）类似Mb，结合Heme铁（Fe3+、Fe2+） 2. Fe-S原子簇（Cluster）利用半胱氨酸-SH，桥联 Fe,Fe-S原子簇,1.3 金属蛋白中金属离子的功能,1.3.3 结构功能锌指蛋白，Zinc Finger-A DNA bingding protein,保守序列：Cys-X2-4-Cys-Phe-X5-Leu-X2-His-X3-His,Zn构筑的二级结构： 两个-折叠，一个-螺旋,1.4 金属酶的功能,金属酶：结合金属离子的酶蛋白许多酶的活性依赖于金属离子的存在 如： 水解酶： Zn2+EDTA:常用的酶抑制剂成分之一,1.5金属的信使功能,钙：第二信使,1.5金属的信使功能,1.5金属的信使功能,将钙称之为信使的原因，是因为钙可以像邮递员一样，把人体内的生物信息传递到全身各个脏器组织。肌肉的收缩、心脏的跳动、内分泌、外分泌腺的分泌、糖原合成分解、电解质的转运等等都离不开钙的干预。钙离子是参加凝血的重要因素，缺钙会导致损伤后流血不止，影响凝血过程。钙能影响细胞壁的渗透作用，钙为神经传导所必需，血钙的降低会导致神经肌肉的应激性增加，表现为心率加快、肌肉痉挛等。钙离子可以激活多种酶，如脂肪酶、蛋白酶、三磷酸腺苷酶等。,1.6 金属离子与核酸的相互作用,1.6 金属离子与核酸的相互作用,1.6.2 酶切作用 许多酶含有金属人工合成配合物可以具有DNA剪切活性,1.6 金属离子与核酸的相互作用,1.6.3 药物靶点 基因疾病，如癌症,1.7 金属离子的运输与贮存,铁的运输与贮存,1.7 金属离子的运输与贮存,铁的运输与贮存,1.7 金属离子的运输与贮存,1.8 医药中的金属,具有药用的金属元素,无机元素作为探针和药物,Naturally occurring elements are shown in color; Those used as probes or drugs are shown in gray.,无机元素作为探针,核磁共振成像(MRI)对比显像剂 大多数对比剂中含有Gd(III), Mn(II), Fe(III)，这些离子具有未成对电子数目多，电子自旋弛豫时间较长，并能加速驰豫速度，从而可以大大改善小病灶的对比度。,肾显像药物：Tc-DTPA(二乙撑三氨五乙酸)；Tc-MAG3(巯基乙酰基三甘氨酸)心肌显像药物：心肌灌注显像剂Tc-MIBI(甲氧基异丁基晴)；梗死心肌显像剂Tc-PYP(焦磷酸盐)脑显像药物：不通过血脑屏障显像剂Tc-DTPA；通过血脑屏障显像剂Tc-HMPAO(小分子量脂溶性物质)肿瘤显像药物： Tc-MIBI(甲氧基异丁基晴),放射性造影显像 用于胃、心肌、脑和肿瘤的显像,无机元素作为药物,抗忧郁药物（Li） 1970年，FDA首次批准锂盐可用于急性精神病的治疗金的药物 治疗风湿性关节炎；治疗痢疾；具有抗癌和抗爱滋病的活性砷的药物 治疗梅毒和混睡症；雄黄(As4S4)治疗白血病铋的药物治疗胃溃疡铂的药物抗癌,抗癌铂配合物,1969年发现铂配合物具有抗癌作用。1971进入临床一期实验。1978年证实可以治疗卵巢癌和睾丸癌。目前应用最广泛的抗癌药物之一。普遍用于临床的是顺铂和碳铂。过去20多年中，使青年人的睾丸癌的死亡率从100%下降到10%。,具有抗癌活性的二价铂配合物结构特点： 顺式构型两个氨或胺类配体在顺位； 两个中等取代活性的酸根阴离子配位。,抗癌药物顺铂1965年，B. Rosenberg电场对细菌生长的影响细胞分裂受到抑制，300倍大的菌丝,Pt电极培养液中加了NH4Cl,其它电极则无此现象。进一步研究表明，电流作用，使Pt Pt2+溶液生成cis-Pt(NH3)2Cl2抑制细胞分裂,1969，Rosenberg 抗癌活性与DNA上的