红霉素

红霉素类抗生素,红霉素,红霉素（Erythromycin.cm）是在1952年由McGuire等发现的，它由红霉素链霉菌（Streptomyces.Erythreus）产生，是十四元大环内酯类抗生素的主要品种。,C37H67NO13,红霉素分红霉素A、红霉素B、以及红霉素C和D四种。其中红霉素A为主要活性成分；红霉素B的抗菌谱和抗菌活性与红霉素A相似，但其毒性为红霉素A的两倍；红霉素C和D的活性很低，而红霉素C为我国生产的红霉素的主要杂质。,作用机理,红霉素可以透过细菌细胞膜，在接近供位（P位）与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断转移核糖核酸（t-RNA）结合在P位上，同时也阻断多肽链自受位（A位）至P位的转移，从而抑制细菌蛋白质合成。,适用症：,对革兰式阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等，均有强大抗菌作用。对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用。对青霉素已经产生耐药性的葡萄球菌、链球菌、腹泻等胃肠道反应。,1971年，Kurath等阐明了红霉素的酸降解机制，即在酸催化下，C-6位和C-12位的羟基与C-9位的羰基作用，最终形成6,9-9,12-酮缩醛结构而失去抗菌结构。为阻止上述酸催化失活，合成了很多新型的红霉素衍生物。例如将C-9位的羰基成肟，再醚化，合成罗红霉素；红霉素肟进行Beekmann重排，扩环得氮杂红霉素如阿奇霉素；C-6位羟基甲基化得克拉霉素191；C-9位红霉胺与醛缩合，如地红霉索；用氟取代C-8位的氢得氟红霉素等。,第二代红霉素,阿齐霉素(azithromycin)罗红霉素(roxithromycin)克拉霉素(clarithromycin)地红霉素(dirithromycin)氟红霉素(flurithromycin),红霉素肟,红霉素肟是第2代新型红霉素的共同中间体。,石岩 将红霉素溶解在三乙胺与乙醇的混合溶液中，然后再加入盐酸羟胺，调节体系pH值后，搅拌反应，反应完成后，室温下将三乙胺盐酸盐滤去，减压浓缩溶剂，然后转碱，用乙酸乙酯萃取，最后将乙酸乙酯蒸干得红霉素肟，转化率为83.20。此种方法的缺点是三乙胺盐酸盐在反应过程中一直在体系中存在，由于盐类的存在，会加速部分羟胺的分解，导致盐酸羟胺的用量增加，增加生产成本。而且在后处理阶段，需要将所有溶剂蒸干才能得到红霉素肟，不易实现工业化。,刘小尊用氢氧化钠与盐酸羟胺在异丙醇中制得羟胺溶液，将盐类过滤后，加入硫氰酸红霉素，调节体系pH值，保温反应。反应完成后，调节体系pH值至11.0，过滤，得红霉素肟。转化率为85.4。此种方法操作简便，易于实现工业化，但在制羟胺溶液过程中使用氢氧化钠，盐酸羟胺与氢氧化钠反应生成一定量的水，不利于体系pH值的控制，随着反应的进行，pH值在逐步下降，导致红霉素在酸性条件下的降解程度升高，影响红霉素肟的收率。,潘冰，杨英梅对肟化反应溶液的体系进行改进，对红霉素肟盐的转碱方法进行优化，改进后的转化率比文献报道工艺提高61，生产成本优势明显。分析得到最优的红霉素肟合成工艺：肟化反应pH值为6.6-6.8，滴水量为1：4，盐酸羟胺配比为1：85，肟化反应溶剂配比为1：1.6，肟化反应温度为56-58，红霉素肟盐转碱pH值为10.5-11.0，红霉素肟盐转碱温度为20-22。,阿奇霉素,阿齐霉素简称AM,是第一个15元环大环内酯类抗生素，也是第一个氮环内酯类(Azilide)抗生素。本品为南斯拉夫Pliva公司创制，后转让给美国辉瑞(Pfizer)公司。1988年首先在前南斯拉夫上市，1991年在英国上市。1992年在美国上市。1992年阿齐霉素已成为辉瑞公司销售额增加的主要产品之一。临床试验表明，阿齐霉素治疗呼吸道感染和软组织感染显示了极其优越的前景。,阿奇霉素 C38H72O2N12,也翻译作阿红霉素、阿齐红霉素。,合成方法,将红霉素肟（Erythromycin Oxime）经贝克曼重排（Beckmann Rearrangement）后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中，制得含氮的15元环红霉素衍生物阿奇霉素。,张建州以红霉素 6, 9- 亚胺醚为原料, 采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶 9- 脱氧- 9a- 氮杂- 9a- 同型红霉素A 水合物, 然后再将其甲基化得到阿奇霉素, 收率为 92 % 。,适应症,适用于敏感细菌所引起的感染。包括支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。,罗红霉素C41H76N2O15,德国制药商赫希斯特公司于1987年首次合成了罗红霉素。,化学合成,第一步：把红霉素或硫氰酸红霉素转化成红霉素肟。第二步：肟羟基与甲氧基乙氧基氯在碱性条件下反应生成罗红霉素。,马昌东 徐鸿 李新柱 谢四清硫氰酸红霉素与盐酸羟胺反应生成红霉素 A-9-肟，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚反应生成罗红霉素。实验研究了反应温度、反应时间对罗红霉素质量的影响，得到优化的反应条件为: 甲醇钠及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加时限为 10 min、30 min，滴加甲醇钠的温度应在-5，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的温度应控制在-10，该条件反应时罗红霉素的收率为 105%以上。,适应症,罗红霉素的抗菌谱和抗菌作用基本上与红霉素相仿，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强。对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脲脲原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。一般用于治疗呼吸道、尿道和软组织感染。,克拉霉素,克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。,克拉霉素C38H69NO13,合成方法,红霉素 红霉素肟 1- 甲氧基- 1- 甲基乙基肟( 94% ) 2-,4- 硅烷化( 96% ) 6- 甲基化( 83% ) 脱保护还原( 75%) 克拉霉素,廖国礼 张桂平 何铁塔红霉素碱经肟化、保护再经甲基化、脱保护得到克拉霉素,总收率达40 % 以上。,采用红霉素碱为原料,经肟化合成红霉素A-9-肟(简称红肟),再经环丙缩酮、六甲基二硅亚胺保护生成2、4-二-O-(三甲硅基) 红霉素A-9-O-(环已酮二异丙基)肟(简称保护物),再将6位羟基甲基化生成2、4-二-O-(三甲硅基)-6-甲氧基红霉素A-9-O-(环已酮二异丙基)肟(简称甲化物),再经水解脱去保护基,得到克拉霉素。,梁建华 姚国伟以醚化剂 1-乙氧基环己烯和硅烷化试剂1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷为保护试剂，采用醚化一硅烷化保护法制备了克拉霉素以红霉素 A肟为原料计算，经肟羟基醚化、2，4-OH硅烷化、6-OH选择性甲基化、脱保护至克拉霉素，四步反应总收率为 49.5。,适用症,主要用于敏感细菌所致的上、下呼吸道，包括扁桃体炎、咽喉炎、副窦炎、支气管炎、肺炎等、皮肤、软组织感染、脓疖、丹毒、毛囊炎、伤口感染等，疗效与其他大环内酯类相仿。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。,地红霉素,由德国 Boehring-Ingelheim的子公司 Dr Karl Thome GmbH 公司合成, 该公司于1985 年将其许可证转让给美国EliLilly公司, 该产品于 1993 年在西班牙首次上市, 1995 年FDA批准地红霉素在美国销售, 1999 年地红霉素及其片剂被美国药典XXIII Tenth Supplement 收载。,地红霉素C42H78N2O14,合成方法,安明常珍高雷李眉以红霉素A为原料, 与水合肼缩合后, 经重氮化/ 硼氢化钠还原制得( 9S) -红霉胺, 再与 2-(2-甲氧乙氧基) 乙醛缩合, 精制后得到地红霉素, 总收率 37% 。,金 洁 刘 浚以红霉素 A为原料，经红霉素腙路线合成红霉素胺 ，与 2-(2-甲氧基乙氧基 )乙缩醛一步缩合得 到地红霉素。总收率为 38.2。,适用症,适用于12岁以上患者，用于治疗下列敏感菌引起的轻、中度感染。慢性支气管炎急性发作：由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。急性支气管炎：由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起的。社区获得性肺炎：由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起。咽炎和扁桃体炎：由化脓性链球菌引起。单纯性皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌体）、化脓性链球菌引起的。,氟红霉素,意大利PirelS.P.A公司开发的8（s）-8-氟红霉素于1989年在意大利上市。将红霉素A在乙酸作用下转化为8,9烯醇式半缩醛，在与FClO3或CF3OF 和(C6