17章.中枢神经系统退行性疾病

第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药 DrugsusedforCentralNervousSystemDegenerativeDisorders 概述 中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称 病理共性 脑或 和 脊髓发生神经元退行变性 丢失等 概述 中枢神经系统退行性疾病 帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷顿病 Huntingtondisease HD 肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophiclateralsclerosis ALS 概述 中枢神经系统退行性疾病 发病率逐年上升 严重影响人类健康和生活质量 发病机制 尚不清楚 治疗效果 除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命改善其生活质量外 其余疾病的治疗效果不佳 第一节抗帕金森病药 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 定义 又称震颤麻痹 是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病 由英国人J Parkinson首先描述 故名 JamesParkinson 1755 1824 Hissmallbutfamouspublication EssayontheShakingPalsy appearedin1817 7yearsbeforehisdeathin1824 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 分类帕金森病帕金森综合征发病率65岁以上人群患病率为1 4月11日 世界帕金森日 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD Incidence 100000 Age 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 帕金森病 概述 帕金森病 PD 典型症状 抖 静止性震颤僵 肌肉强直 屈肌与伸肌张力同时增高慢 运动迟缓和姿势步态异常 面具脸 慌张步态 记忆障碍和痴呆症状 晚期全身僵硬 卧床不起 PD本身并不危及生命 往往死于并发症 概述 帕金森病 PD 发病机制 多巴胺缺失学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说 纹状体和黑质水平的ACh 兴奋 和DA 抑制 系统的平衡对锥体外系的功能至关重要 黑质 纹状体通路DA能神经功能减弱 Ach能神经功能相对占优势 因而导致PD的肌张力增高等症状 多巴胺缺失学说 多巴胺缺失学说 帕金森病 DopaminedeficiencyinPD 黑质纹状体通路 锥体外系 黑质纹状体通路 锥体外系功能 黑质 纹状体 尾核 壳核 DA R DA能N元 抑制作用 M R 胆碱能N元 兴奋作用 脊髓前角运动神经元 ACh DA 维持肌张力协调 概述 帕金森病 Parkinson sdisease PD 药物治疗思路 增强中枢DA神经功能降低中枢胆碱神经功能药物分类 拟多巴胺药中枢抗胆碱药 多巴胺 BBB 一 拟多巴胺药 一 拟多巴胺药 多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴的增效药 卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰多巴胺能神经递质促释药 金刚烷胺中枢多巴胺受体激动药 溴隐亭 22 左旋酪氨酸 羟化酶 脱羧酶 多巴胺 左旋多巴 左旋多巴及其增强药 左旋多巴 levodopa L dopa 体内过程 左旋多巴 吸收迅速首过消除明显95 以上在外周脱羧 1 进入中枢 外周脱羧形成的多巴胺产生什么作用 左旋多巴 临床应用 治疗各类型PD病人先改善运动障碍和肌肉强直 对痴呆症状不易改善 起效慢 有个体差异对轻症及年轻患者疗效较好吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效 左旋多巴 不良反应 早期反应 外周不良反应长期反应 中枢不良反应 左旋多巴 外周不良反应 胃肠道反应 厌食 恶心 呕吐 心血管反应 直立性低血压 心律失常 左旋多巴 中枢不良反应 异常不随意运动 面舌抽搐 怪相 摇头等 开 关现象 精神症状 幻觉 妄想 躁狂等 左旋多巴 药物相互作用 VitB6是外周脱羧酶的辅酶 可使外周DA生产增多 副作用加重 抗精神病药可以阻断DA受体 出现药源性PD 减弱L DOPA的疗效 左旋多巴 L dopa 左旋多巴 多巴胺 BBB 脱羧酶 多巴胺 外周多巴胺产生不良反应 脱羧酶 卡比多巴Carbidopa 抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用不能通过血脑屏障L dopa增效药 单用无效 左旋多巴 卡比多巴 增强疗效 减少左旋多巴的外周脱羧 使较多的左旋多巴到达中枢发挥作用 减轻左旋多巴的外周副作用 减少了左旋多巴的最适剂量 能使左旋多巴更快地达到有效剂量 一 拟多巴胺药 多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴的增效药 卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰多巴胺能神经递质促释药 金刚烷胺中枢多巴胺受体激动药 溴隐亭 司来吉兰Selegiline 选择性 中枢 单胺氧化酶 MAO B抑制药 MAO mono amineoxidase MAO A 肠道 MAO B 中枢 多巴胺 代谢产物 司来吉兰Selegiline 选择性 中枢 单胺氧化酶 B抑制药 治疗PD机制 抑制纹状体中DA降解 抗氧化剂 减少黑质DA神经元破坏 疗效 增强左旋多巴疗效 减少左旋多巴剂量和副作用 开 关现象消失 一 拟多巴胺药 左旋多巴 卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰抑制纹状体中多巴胺的降解多巴胺能神经递质促释药 金刚烷胺促进DA神经末梢释放多巴胺 金刚烷胺 amantadine 抗病毒药 对帕金森氏病肢体僵硬作用较好 可能机制 多巴胺能神经递质促释药 减少DA重摄取 阻断谷氨酸NMDA受体 减少神经元兴奋性毒性 疗效不及左旋多巴 与左旋多巴合用有协同作用 副作用 皮肤的网状青斑 踝部水肿等 一 拟多巴胺药 左旋多巴 卡比多巴选择性单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰多巴胺能神经递质促释药 金刚烷胺中枢多巴胺受体激动药 溴隐亭 溴隐亭 麦角类物质多巴胺受体激动剂 溴隐亭 麦角类物质 多巴胺受体激动剂不良反应多用于不能耐受左旋多巴的患者 二 中枢抗胆碱药 苯海索 benzhexol 机制 阻断中枢胆碱受体特点 对轻症患者疗效好 对震颤疗效好 对僵直 运动迟缓疗效差 对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效 疗效 不及左旋多巴 合用可增强疗效 苯海索 benzhexol 第二节治疗阿尔茨海默病药 概述 阿尔茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 定义 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病 病理特征 大脑萎缩神经元纤维缠结神经元丢失 ACh 表现 隐袭起病早期 记忆障碍 认知障碍 晚期 人格障碍 精神症状 机制 普遍认为中枢胆碱能不足治疗方法 增强中枢胆碱能神经功能 其他 概述 阿尔茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 治疗药物 胆碱酯酶抑制药 他克林 加兰他敏M受体激动药 占诺美林 米拉美林NMDA受体拮抗剂 美金刚其他 神经因子增强药 代谢激活药 概述 阿尔茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 他克林 tacrine 药理作用及作用机制中枢胆碱酯酶 AChE 抑制药 促进ACh释放 激动M型受体和N型受体 胆碱酯酶抑制药 他克林 tacrine 不良反应主要不良反应 肝毒