药品质量标准制订

1,第十五章药品质量标准的制订药物分析教研室 徐新军E-mail: TEL:39330341,2,第十五章 药品质量标准的制订,基本要求 掌握我国药品质量标准的分级,药品质量标准的主要内容及要点了解药品质量标准的性质,制订药品质量标准的目的与意义,药品质量标准的制定原则,药品质量标准起草说明内容,3,复习,1、国家药品质量标准有那些？2、国家药品标准是药品生产的最高要求还是最低要求？,4,15.1概 述,1.药品质量标准国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定. 药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据.,5,制订药品质量标准的目的,加强对药品质量的控制及行政管理。,没有规矩不能成方圆,6,3.意义,对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用。 有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展。(英文版),与新药的研制密切相关,7,二、质量标准的分类,1、国家药品质量标准 （1）中国药典 （2）局(部)颁标准,国家法定标准,8,国家药品标准（一）,中华人民共和国药典2005年版,分为三部,一部收载中药材、中成药；二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射药品；三部收生物制品。局颁标准（中成药20册，化学药17册，新药试行标准、转正标准）部颁标准（20余册）进口药品标准（多册）中国医院制剂规范（1993年版）,国家药品标准（二）,地方标准（质量标准混乱）地标升国标，国家药品标准行动提高计划1.3万我国质量标准现状：标准体系复杂，无国能出其右，剪不断，理还乱ChP坚持赶超国际先进标准的原则（药品的质量是生产出来的，不是检验出来的，舍本逐末。标准质量先进）炒作，浮躁（中药现代化，救心丹，6亿美元，银杏叶片，抗病毒口服液）1、徐新军。当前药品质量监督检验中应注意的几个问题。江苏药学与临床研究，2000，8（3）：52-53。2、徐新军。广东省2003年第一季度药品抽验不合格原因分析。国际医药卫生导报，2003：8：106-107,10,a.临床研究用药品质量标准 仅在临床试验期间有效,并且供研制单位与临床实验单位使用b.暂行药品标准 一类至三类新药经临床试验或试用后试生产时制订的药品标准。c.试行药品标准 暂行药品标准执行2年后,转为正式生产时,则叫试行药品标准,2年后转正为正式标准。,国家药品标准（三）,11,其他标准,2、企业标准非法定标准定义：由药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准。a.使用非成熟(非法定)方法（厂附标准、自拟标准）如香港中成药注册。b.标准规格高于法定标准（溶液颜色、澄明度、有关物质、含量等）如抗病毒口服液指纹图谱（明智，技术含量）。,12,三、质量标准制订的基础,1、文献资料的查阅及整理全新 仿制（外国药典、进口药品标准）2、有关研究资料的了解例：化学结构、晶形、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料等,四、质量标准制订的原则,生产工艺、流通、使用,达到或超过国外水平,外用、内服、注射,FDA基本原则、基本要求和研究规则,毒副反应小疗效肯定,14,质量标准起草说明内容,1、概况 临床用途、投产历史工艺改革、国外情况2、生产工艺（简明工艺流程，中国医药工业杂志）3、标准制订的意见和理由4、与国外药典及原标准进行比对，评价本标准5、列出起草单位和复核单位对本标准的意见6、参考文献7、处方8、制法 稳定性 标准制订的意见与理由,15,五、药品质量标准制订工作的长期性,临床研究用质量标准 生产用暂行质量标准示例：03届课题新血宝胶囊中黄芪甲苷含量测定,药品质量标准随着科学和生产水平的提高，相应提高，原标准不足可修订，补充、增删、改进,黄芪、当归、鸡血藤、白术、陈皮、大枣、硫酸亚铁。,新血宝胶囊标准编号：WS3-B-2636-97【处方】鸡血藤黄芪大枣当归白术陈皮硫酸亚铁【制法】以上七味，当归、白术、陈皮粉碎成粗粉；硫酸亚铁粉碎成细粉；鸡血藤加水煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉；黄芪、大枣加水煎煮二次，每次2小时,滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，加血藤干膏粉及当归等三味的粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入硫酸亚铁细粉，混匀，装胶囊，即得。【性状】本品为胶囊剂,内容物为棕黄色的粉末；气香,味微苦、甘，有铁腥味。【鉴别】(1) 取本品，置显微镜下观察：草酸钙针晶细小，长1032m,不规则充塞于薄壁细胞中或散在。(2) 当归(3) 陈皮,(4) 取鉴别(2)项下的备用残渣，加85乙醇50ml，加热回流约30分钟，滤过,残渣备用；取滤液置水浴上挥干，加醋酸乙酯10ml，搅拌使溶解，滤过，滤液置水浴上干，残渣加乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取鸡血藤对照药材4g,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 ）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(6:4:0.3)为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气显色。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(5) 取鉴别(4)项下的备用残渣，加水20ml，加热至微沸，滤过，取滤液2ml，加铁氰化钾试液2滴，即生成深蓝色沉淀；加稀盐酸，沉淀不溶解；加氢氧化钠试液,沉淀分解成棕色沉淀。【检查】硫酸亚铁取本品10粒的内容物，混匀，精密称取0.25g，置100ml量瓶中，加稀硫酸4ml，摇匀，加0.3硫酸溶液至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密吸取续滤液1ml置50ml量瓶中，加0.2mol/L邻苯二甲酸氢钾缓冲液5ml,再加0.3邻啡罗ml，并加水至刻度，摇匀，以水为空白，在5112nm波长处测定吸收度，应为0.400.68。其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录）。【功能与主治】补血益气，健脾和胃。用于消化道出血，痔疮出血，月经过多，尤其适用于妊娠及偏食等所致的缺铁性贫血。【用法与用量】口服，一次2粒，一日3次，1020天为一疗程。【注意】宜饭后服，忌与茶、咖啡及含鞣酸类药物合用。【规格】每粒装0.25g【贮藏】密封。,新血宝胶囊HPLCELSD图,例1:新血宝胶囊含量测定,线性范围:0.79-10.48 g，回归方程为：lgA=1.428lgW+5.187，r =0.9998重复性试验:样品含量平均值为0.4939 mgg-1，RSD为1.8（n =6）低、中、高3个加入量的回收率（n=2）分别为 96.1%（偏差为 1.3），99.1%（偏差为 0.7），99.3%（偏差为 1.2），平均回收率（n =6）为98.2%。,流动相：乙腈-水（37：63） 流速：1.0 mLmin-1； 柱温：35 ； 漂移管温度为80 ； 气流（压缩空气）压力： 315Pa。,19,15.2药品质量标准的主要内容,名 称,性 状,鉴 别,检 查,含 量 测 定,贮 藏,20,名 称（一）,1.药品名称应科学、明确、简短2.避免采用可能给患者以暗示有关药理学,治疗学或病理学的药品名称。（菌必治、淋必清、速克淋、幸福伤风素，香港可以采用）3.外文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际的非专利药名（INN）.4.中文名尽量与外文名相对应，一般以音对应为主。（cephradine、cefazolin、cephalexin、cefaclor）,21,名 称（二）,5、化学名应根据化学命名原则与Namenclature of Organic Chemistry命名。6、无机化学药品：化学名、通俗名。盐酸、硼砂7、有机化学药品：化学名：糖精钠、甘油 音译命名：codeinum 意译或音意结合Chloroquinum8、天然药物提取物：根据来源命名或音译 如：青蒿素、音译：morphinum吗啡9、盐类药品 ：酸名列前，盐基列后,22,名 称（三）,10、酯类药品,命名为XX酯,如头孢呋辛酯。11、季铵类药品,一般将氯、溴置于铵前。如苯扎溴铵。,23,性 状,1.外观与嗅味 外观性状是对药品的色泽和外表的感观规定.（无严格的检测方法和判断标准，主观性强）例如：颜色（色差计）、光滑、平整、无斑点嗅味指药品本身固有的.例：二巯基丁二酸钠 只有中国规定性状为法定检测标准,24,2.理化常数,通过理化常数的测定可对药品进行鉴别及纯度检查.溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折射率、粘度、相对密度、酸值、羟值、皂化值,25,理化常数,1、溶解度常用介质：水、酸、碱、乙醇2、熔点 初熔：局部液化（有明显液滴） 终熔：全部液化 毛细管法、DSC 熔点范围34，熔距2 影响熔点测定因素：传温液；内径；升温速度；温度计,26,27,3、晶型有机碱成盐 固体化合物，除水溶性高者，均应做X衍射4、比旋度：手性药物,28,4、比旋度：手性药物沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。,29,沙利度胺沙利度胺(别名：反应停、酞胺哌啶酮),1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂Chemie Grnenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。,30,但是在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。,31,反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停，公众要求国会加强立法。1962年10月10日，国会通过了科夫沃哈里斯修正案。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。,32,后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。,33,理化常数,5、吸收系数 （1）仪器校正 （2）溶剂检查 （3）最大吸收波长校对 （4）吸收池及供试溶液的要求6、相对密度 比重瓶法和比重秤法（亮菌甲素）7、折光率8、馏程9、凝点10、其他,鉴 别可选用的方法,化学法UV IR TLC HPLC GC 生物法,35,鉴别法选取原则,a.专属性,灵敏性,便于推广b.选用药典法c.化学法仪器法相结合（2 4）参考文献：齐宗韶。美英药典鉴别方法的统计分析。中国药品标准，1999,36,检 查,检查包括：有效性、均一性、纯度要求、安全性杂质检查内容一般杂质:氯化物、硫酸盐、砷盐、铁盐、重金属、有机溶剂残留、炽烧残渣、澄清度、酸碱度、溶液颜色等。特殊杂质搞清化学结构、必要时做药理毒理，检查方法首选色谱安全性：热原试验、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、申升压或降压试验有效性：动物试验为基础，临床疗效评价。均一性：制剂含量的均匀性，溶出度或释放度；装量差异和F。,37,2.特殊杂质检查,有关物质自身对照法有关物质检查方法：首选色谱法TLC、HPLC、GC、电泳法杂质检查方法及要求： 1、药物粗品 2、成品加中间体的混合物 3、成品用强酸、强碱、光照、加热破坏,38,检查杂质检查方法要求与选取原则,第十五章,要求原则,针对性,灵敏性,专属性,合理性,深入浅出 如：砷,39,杂质限量确定的原则,根据新药报批的要求根据生产工艺水平参考有关文献及药典综合考虑,40,含量测定方法,容量分析法,重量分析法,分光光度法,色谱法,含量测定-常用的法定方法及其特点,第十五章,其他：微生物法、酶法,参考文献: 徐新军。药品检验中几个需要注意的问题。药物分析杂志，1999年5期,41,选择含量测定方法的基本原则,1原料首选容量法2制剂首选色谱法3 酶类首选酶分析法4 抗生素HPLC及微生物检定法5 放射性6 新药 原理不同方法比较 7 其他,42,含量测定分析法的认证,实验室应符合GLP要求； 所用仪器均应按法定标准校对； 所用试剂应符合有关规定； 色谱法应进行色谱系统适用性试验 试验操作者应有良好的专业素质.,第十五章,一、对实验室等内容的要求,43,含量测定含量测定中分析法的认证,1 精密度： RSD0.2% (n=5)2 准确度： 以回收率表示. 回收率一般99.7%100.3%（n=5）XIX 药品质量标准分析方法验证知道原则,容 量 分 析,第十五章,二、分析方法的效能指标,44,含量测定含量测定中分析法的认证,紫外分光光度法,1 精密度：RSD1%(n=3-5),2 准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品,回收率在98102%（ n=9）.,第十五章,45,含量测定含量测定中分析法的认证,3 线性关系：对照品系列溶液(n=5-15) A为0.20.7， A=ax+b (r0.999),b应接近零.,4 灵敏度：以本法实际的最低检测浓度表示.,第十五章,46,1 精密度：RSD 2%,含量测定含量测定中分析法的认证,高效液相色谱法,2 准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品(n=9),回收率应在98102%范围.,第十五章,47,含量测定含量测定中分析法的认证,3 线性范围：对照品系列溶液 A=ax+b (r0.999),高效液相色谱法,第十五章,5 专属性：考察除主药之外的辅料、有关物质、降解产物的干扰.,4 灵敏度：以S/N=3时检测限表示.,线性关系考察,精密度试验,检测限 195.8 ngmL-1,检测限 定量限,52,含量测定含量限度的确定,（1）根据不同的剂型 （2）根据生产的实际水平（3）根据主药含量的多少,第十五章,综合考虑,53,含量测定含量限度的确定,例VB1- 原料：99.0%,第十五章,制剂：片剂 标示量 90.0%-110.0 注射剂 标示量 93.0%-1015.0,（1）根据不同的剂型,54,含量测定含量限度的确定,植物中提取原料药,因干扰成分复杂,药品的纯度要由提取分离水平而定.,第十五章,（2）根据生产的实际水平,55,含量测定含量限度的确定,主药含量最小 5g （炔雌片）主药含量最大0.5g（阿司匹林）,第十五章,主药含量较大： 95.0%105.0%主药含量居中： 93.0%1015.0%主药含量小： 90.0%110.0%,（3）根据主药含量的多少,56,药品的贮藏条件及有效期的确定，都是通过药品稳定性试验来确定的.药品稳定性试验分类：1、影响因素试验：为贮藏、处方、加工工艺提供资料2、加速试验3、长期试验,贮藏,第十五章,57,药品稳定性试验分类,1、影响因素试验 强光照射：4500Lx，0、5、10天 高温：60OC ，放置10天，若含量 下降 5% ，则在40OC 试验。 高湿度：