铜绿假单胞菌诊治进展

铜绿假单胞菌呼吸道感染诊治进展顾一航江阴市人民医院老干部科,目录,铜绿假单胞菌微生物学特点铜绿假单胞菌流行状况铜绿假单胞菌感染的诊断及治疗,铜绿假单胞菌概述,铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)属于非发酵糖类假单胞菌， 广泛存在于自然界中, 也可广泛定植于人体消化道、呼吸道、皮肤及泌尿道等部位,PA微生物学特点：呈球杆状或长丝状，宽约0.5-1.0m，长约1.5-3.0m。一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长,自然界,人体,铜绿假单胞菌在土壤、淡水、海水、污水、动植物体表、各种蛋白质食品等处都有存在,正常人皮肤尤其潮湿部位，如腋下、会阴部及耳道内，呼吸道和肠道均有可能有该菌存在,贾辅忠等主编.感染病学.南京:江苏科学技术出版社.2010,铜绿假单胞菌在自然界和人体分布广泛,铜绿假单胞菌为条件致病菌，完整皮肤是天然屏障，即使有铜绿假单胞菌的存在和产生活力较高的毒素亦不能引起病变，当机体免疫功能低下时，可引起严重的甚至是致死的感染,翟如波,等.中华实验和临床感染病杂志.2012;6(3):235-237.,铜绿假单胞菌在临床中，易引起院内感染,当手术、化疗、放疗、激素治疗等原因使人体抵抗力下降时,且由于铜绿假单胞菌具有黏附性强、生长条件要求低、易繁殖且致病力强，极易引起院内感染 ，易引起下呼吸道、烧伤创面、泌尿道和败血症等严重感染,目录,铜绿假单胞菌微生物学特点铜绿假单胞菌流行状况铜绿假单胞菌感染的诊断及治疗,铜绿假单胞菌所致感染临床治疗失败率高,院内死亡率(%),N=13,P = 0.043,N=36,临床治疗反应组,临床治疗无反应组,2001.12-2002.9月由314例金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌引起的菌血症患者参与的前瞻性队列研究临床治疗反应率：通过评价治疗开始48小时后患者血压，体温及FIO2,白细胞计数等指标改善情况得出，停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38.3摄氏度；并且满足下列2项标准：FIO2至少减少10%；白细胞计数降低25%或小于10000/uL,铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时死亡率高达42%,铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍,铜绿假单胞菌组,MRSA组,院内死亡率(%),Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16.,P = 0.007,铜绿假单胞菌检出率呈上升趋势,1.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2006;6$%(5):289-2952.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-3334.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329,2005-2011年CHINET细菌耐药监测提示：从2005至2011年PA的分离率分别占革兰阴性菌的第2-4位，2011年占所有分离菌的第4位,检出率(%),G-菌(株) 15244 23062 23637 25184 31002 34282 42415,5.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3297.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-3298.杨启文等. 中华检验医学杂志. 2011;34(5):422-430,2009年和2011年有13家教学医院参与的中国医院内感染抗生素耐药监测计划(CARES)中PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率为10.8%和12.7%,铜绿假单胞菌是院内非发酵革兰阴性杆菌中首位,铜绿假单胞菌,其他假单胞菌,20062007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株,2006-2007年全国84家医院调查显示：铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中的第一位,胡云建,等.中国抗生素杂志.2008;33(10):597-601,比例(%),铜绿假单胞菌是院内感染常见致病菌之一,美国流行病学数据显示：院内肺炎及院内泌尿道感染患者铜绿假单胞菌检出率高，分别为18.1%和16.3%,Vincent HT et al. Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:8627,铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出,铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病菌， 检出率高达20.87%,一项多中心、前瞻性调查研究。共收集2008年8月-2010年12月全国16家大型教学医院呼吸科病房和RICU所有确诊院内获得性肺炎临床分离菌，分析院内获得性肺炎致病原总体分布及耐药情况,刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012;35:739-746.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志2006,29(1):3-8,HAP,CAP,PA导致的社区获得性肺炎(CAP)非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%1.9%，中国的流行病学调查资料结果类似，只有1.0%,CARES中HAP(2011年)PA的分离率为22.9%，居第2位,机械通气患者铜绿假单胞菌所致VAP发病率高,机械通气患者,VAP47%,铜绿假单胞菌所致VAP35%,一项回顾性队列研究显示： 47%(27/57)机械通气患者出现VAP,出现VAP的患者，其中35%由铜绿假单胞菌感染所致,Berra L et al. Minerva Anestesiol 2010;76:824-32,一项我国2006-2008年对5个地区的大样本的临床研究，观察了884例AECOPD 患者的病原菌分布情况。总计从痰标本中分离出359株致病菌,Ye F,et al.Chinese Medical Journal 2013;126(12)2207-2214,铜绿假单胞菌,流感嗜血杆菌,肺炎克雷伯菌,肺炎链球菌,副流感嗜血杆菌,鲍曼不动杆菌,卡他莫拉菌,大肠埃希菌,检出率(%),AECOPD患者中，铜绿假单胞菌是最主要致病菌,我国最新的多中心、大样本的AECOPD病原学研究,铜绿假单胞菌耐药机制,Strateva T et al.Journal of Medical Microbiology.2009;58:11331148.,铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性导致临床治疗失败,密度感知系统生物被膜形成,铜绿假单胞菌耐药率居高不下,国外,国内,-Livermore等研究发现美国多耐药铜绿假单胞菌的检出率从1997年的12.8% 逐年递增至2000年的20.8%,1.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-3334.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329,5.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3297.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-3298. Clin Infect Dis. 2002 Mar 1;34(5):634-40.,铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率(%),铜绿假单胞菌对美罗培南耐药率（%）,-中国CHINET2005年2011年连续监测资料显示，PA对常用抗生素的耐药率保持在较高位置，但略有下降,其中全（泛）耐药（PDR）菌株数量显著增多，达到1.8%（2011年CHINET）,铜绿假单胞菌对碳青霉素类耐药率不断增加,2011年CHINET细菌耐药性检测结果显示，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗生素，其机制尚需要进一步探讨，但应引起临床的高度重视,胡付品, 朱德妹，汪复等. 2011年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329,目录,铜绿假单胞菌微生物学特点铜绿假单胞菌流行状况铜绿假单胞菌感染的诊断及治疗,铜绿假单胞菌感染诊疗策略,抗菌药物选择,疗效等,铜绿假单胞菌感染诊断及治疗的思考：临床分离到的PA应如何区分是定植还是感染？现有抗菌药物对铜绿假单胞菌的抗菌活性？ 铜绿假单胞菌感染最佳抗菌治疗疗程？疗程与其他问题,目前PA感染的最大困惑是诊断问题,由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA肺部感染的最大困惑是诊断问题,痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌？,区别定植与感染对于抗生素的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题,目前临床中铜绿假单胞菌检出标本主要来源于痰标本,N=865,目前铜绿假单胞菌主要来源于痰标本，占80.8%，其次为创面分泌物、尿液、引流液,865株铜绿假单胞菌在各类标本中检出构成比,一项对2008年1月至2010年12月临床送检各类标本中所分离出的865株铜绿假单胞菌进行回顾性分析，为临床合理用药提供依据,翟如波,等.中华实验 和临床感染病杂志.2012;6(3)：235-237.,下呼吸道标本常受到上呼吸道定植菌的污染,上呼吸道细菌的定植是一个普遍规律，任何获得下呼吸道标本的努力都不能避免受到来自上呼吸道定植菌的污染,咳痰标本病原体培养是下呼吸道感染病原学诊断的常用方法，但这却是困扰重症医学科及呼吸科医生的一大难题其中一个重要原因是呼吸道标本在留取过程中受到来自上呼吸道定植菌的污染,朱迎钢,瞿介明.中国呼吸与危重监护杂志.2011;10(5):421-423.,污染,临床区分细菌定植和感染的策略,传统方法：常规涂片及培养痰是最方便和无创性病原学诊断标本白细胞浸润吞噬病菌是感染过程中必然会发生的免疫病理现象，可作为判断细菌为感染病原菌的直接证据,非培养快速诊断技术：定量测定C反应蛋白(CRP)当临床疑诊感染，细菌培养阳性，同时测得CRP升高，则可帮助诊断所培养出的细菌为致病菌若CPR不升高，应考虑为定植菌或污染菌,朱迎钢,瞿介明.中国呼吸与危重监护杂志.2011;10(5):421-423.,如何区分定植与感染？,标本采集：痰标本最重要的是严格掌握正确的留取方法，并通过镜检确认是否真正为来自下呼吸道的标本，据此进行培养才有价值TTA、PSB和BALF标本要比痰标本更可靠更有价值，应尽可能采用,当呼吸道标本PA培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析：,参考PA感染的危险因素如果患者一般情况良好，没有危险因素，PA培养阳性多考虑污染或定植，没有临床意义但如果患者存在高危因素，应高度警惕感染的可能，再充分参考其他临床指标综合判断,参考患者的临床表现如果患者没有感染的临床症状，PA培养阳性多考虑定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施；如果患者有相应的感染征象，如发热，咯脓性痰，痰液粘稠，伴有气短等呼吸道症状，应考虑感染的可能，再结合痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，进行综合分析,4,皮肤粘膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置胃管,1,2,3,5,6,免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDS,菌群失调,慢性结构性肺病，如支气管扩张、COPD、肺囊性纤维化,长期住院，尤其是长期住ICU,曾经长期使用三代头孢菌素,PA感染的危险因素,COPD患者感染铜绿假单胞菌的危险因素,1.Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17 Suppl 6E1-59. 2.中华医学会2013年COPD指南,以下情况提示铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现其中任意两项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能：,PA感染临床表现,PA为机会致病菌，在患者体内或者医院环境中寄殖，感染常继发于免疫功能低下的患者,原有肺部慢性疾病如COPD、支气管扩张、囊性纤维化的患者，常伴慢性咳嗽、咳痰，有黄绿色脓痰，以及进行性肺功能减退,PA败血症可有高热，常伴休克、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）或弥散性血管内凝血（DIC）等肺部与体表一样表现为特征性坏疽性深脓疱，周围环以红斑，影像学上表现为弥漫的支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”,临床另一困难之处是在那些具有PA感染危险因素的患者，呼吸道分泌物PA与其他多种病原体同时培养阳性时责任菌的判断，需要谨慎确定,如果与抗生素敏感菌同时培养阳性如大肠埃希菌、肠杆菌属细菌等，则PA为定植菌的可能性大,如果与耐药菌同时培养阳性如MRSA、鲍曼不动杆菌等，则需要分析各自定量和半定量培养结果，如果PA为低浓度培养阳性则考虑为定植菌的可能性大，再结合涂片结果，则更容易确认主次,铜绿假单胞菌感染诊疗策略,诊断,疗效等,铜绿假单胞菌感染诊断及治疗的思考：临床分离到的PA应如何区分是定植还是感染？现有抗菌药物对铜绿假单胞菌的抗菌活性？ 铜绿假单胞菌感染最佳抗菌治疗疗程？疗程与其他问题,PA肺部感染的治疗原则,选择有抗PA活性的抗生素，通常需要联合治疗,根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式,充分的疗程,消除危险因素,重视抗感染外的综合治疗,PA肺部感染的治疗应该遵循以下原则,具有抗PA活性的抗菌药物,20102011年中国CHINETPA对常用抗菌药物敏感率,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329,敏感率%,抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感率（CMSS-2010）,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,CARES监测中PA对常见抗菌药物敏感率,杨启文 等.中华检验医学杂志.2011；34（5）：422-430,抗非MDR铜绿假单胞菌感染单药抗菌选择,抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂,如哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸； 其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦（特治星）此类药物为半合成青霉素，属时间依赖性抗生素，对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达1216g，分34次给药，常用方法为（8:1制剂），4.5g，q68h；,抗假单胞菌头孢菌素类,抗假单胞菌碳青霉烯类,单环酰胺类,抗铜绿假单胞菌的喹诺酮类药物,氨基糖苷类,多粘菌素,抗菌药物的选择联合用药方案,ATS指南推荐治疗铜绿假单胞菌推荐联合用药方案,2005年ATS指南：晚发或伴有MDR病原体感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌药物选择,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,2013中国指南：推荐治疗铜绿假单胞菌推荐联合用药方案,中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013;52(6):524-543.,抗菌药物联合对铜绿假单胞菌具有协同作用,Robert A et al. Clinical Infectious Diseases.2006(9),43:S49S56.Nasia et al. Lancet Infect Dis, 2004; 4(8): 51927,体外抗菌研究显示联合治疗存在不同程度的协同作用，如临床研究也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染病死率。包含5个临床研究的meta分析显示，比较单药与多药联合治疗PA感染的疗效，联合用药组病死率都要低于单药治疗组10%20%左右,死亡率(%),Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,对已经发表的文献，用meta荟萃分析联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率,联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间,Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737-44,微生物清除率,临床治愈率,百分比(%),天,住院时间,联合用药提高微生物清除率及临床治愈率,联合用药显著降低患者住院时间，达56天,比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略,HAP/VAP抗菌治疗疗程推荐,1、File TM . Clinical Infectious Diseases 2010; 51(S1):S42S47。 2、ATS-IDSA.Am J RespirCrit Care Med. 2005 Feb 15；171(4):388-4163、中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.1999;22(4):201-203. 4、中华医学会