恩替卡韦开发报告

一 基本情况一 基本情况 中文名 恩替卡韦 英文名 Entecavir 化学名 2 氨基 9 1S 3S 4S 4 羟基 3 羟甲基 2 亚甲戊基 1 9 氢 6 H 嘌呤 6 酮 水合物 分子式 C12H15N5O3 H2O 分子量 295 3 CAS 号 69 4 结构式 上市剂型 片剂 0 5mg 和 1mg 分散片 0 5mg 和 1mg 适应症 本品适用于病毒复制活跃 血清转氨酶 ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活 动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗 二 选题的目的与依据二 选题的目的与依据 1 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物 对乙肝病毒 HBV 多聚酶具有抑制作用 它能够通过磷 酸化成为具有活性的三磷酸盐 三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时 通过与 HBV 多聚 酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争 恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶 逆转录 酶 的所有三种活性 1 HBV 多聚酶的启动 2 前基因组 mRNA 逆转录负链的形 成 3 HBVDNA 正链的合成 恩替卡韦三磷酸盐对 HBVDNA 多聚酶的抑制常数 Ki 为 0 0012 M 恩替卡韦三磷酸盐对细胞的 DNA 多聚酶和线粒体 DNA 多聚 酶抑制作用较弱 Ki 值为 18 至于 160 M 在细胞试验中发现 拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低 8 至 30 倍 如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换 rtL180M 和 或 rtLM204V I 再加上 rtT184 rtS202 或 rtM250 位点的置换变异 都会造成对恩替卡为的 显型敏感受性降低更多 70 倍 2 临床研究 核苷类药物初治患者 81 的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦 0 5mg 天 48 周后 病毒载量达到 1 ULN 的患者 服用本品 1 0mg 天 持续 48 周 12 周的双盲给药加上 36 周的开放期给药 能够非常 有效地降低拉米夫定治疗失效患者 HBV DNA 水平 基线时 ALT 水平异常的患者经治疗后 85 患者 ALT 水平复常 在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药 1 0mg 天 36 周 疗效相同 3 品种优势 目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类 共五种 分别是干扰素类 普通干扰 素 长效干扰素 和核苷类 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 干扰素 普通或聚乙二醇干扰素 的主要优点是不存在耐药 有潜在的免疫介导的 抗 HBV 作用 从而使治疗结束时 HBV DNA 保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应 答以及 HBsAg 消失 但是频发的副作用和需要皮下注射是干扰素 的主要缺点 拉米夫定据 III 期临床研究显示 治疗 1 年后 从 14 32 的病例中检测到 YMDD 变异株 另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表达作用弱 所以 HBeAg 转阴率低 阿德福韦酯具有耐药率较低的优点 并且跟拉米夫定没有交叉耐药 对拉米夫定耐药 的病人比较好 但是有一个缺点 它的起效比较慢 对于比较重比较急的病人不太合适 另外 阿德福韦酯有潜在肾毒性作用 恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强 Qi 效快副作用小 临床耐药率 低的优点 恩替卡韦能够强效抑制 HBV 并且具有高耐药基因屏障 恩替卡韦使患者以单 药初始治疗并维持长期疗效 摆脱加药换药顾虑 最近公布的恩替卡韦治疗 5 年的耐药资 料 在核苷初治患者中 治疗 5 年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为 1 2 在拉米夫 定治疗失效患者中 治疗 5 年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达 43 研究发现 新 1 代核苷类似物恩替卡韦经临床使用后与拉米夫定比较有以下的优点 恩替卡韦抗病毒治疗具有高效 Qi 效快的特点 治疗后 8 周即在 HBV DNA 定量上 肝 功能上与治疗前及拉米夫丁组差异均有统计学意义 P 均 0 05 观查到治疗后 24 周 48 周 72 周与拉米夫丁组比较差异均有统计学意义 P 均 0 05 恩替卡韦治疗 72 周 未发现耐药现象 但拉米夫定组 72 周中已有耐药出现 表现为肝功能较前升高及 HBV DNA 再升高 1 例 口服方便 治疗过程中患者依从性好 未发现不良反应 专家称 恩替卡韦的抗病毒效力是拉米夫定的 300 倍 恩替卡韦的临床疗效优于阿德福韦酯 从 09 年 4 月份刚刚结束的欧洲肝病年会上公布 的最新研究数据看 与阿德福韦酯相比 恩替卡韦的降病毒能力更快 更强 早至治疗第 10 天 恩替卡韦降病毒载量的幅度和阿德福韦酯相比有显著的统计学差异 治疗 48 周时 58 恩替卡韦治疗的患者病毒载量下降到不可检测水平 而阿德福韦酯对照组为 19 同 时 现有的乙肝抗病毒药物的耐药数据显示 在核苷初治患者中使用不同的药物 在治疗 第 4 年的耐药发生率分别为 拉米夫定为 71 阿德福韦酯为 18 恩替卡韦低于 1 恩替卡韦能强效抑制 HBV 且具有较高的耐药屏障 因此可以放心将其用作一线单药治疗 4 市场情况 我国是被世界公认的 乙肝大国 在我国 慢性乙型肝炎病毒 HBV 感染的人数约 有 1 3 亿 其中 3000 万人患有慢性乙肝 根据最新的数据显示 我国每年因肝病死亡的人 数接近 50 万 给社会造成损失高达 1000 亿元 鉴于近年核苷类药物在抗乙肝病毒中的出色表现 中国慢性乙型肝炎防治指南 中已 将阿德福韦酯 恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药 从而促进了抗乙 肝病毒药物市场有了快速的发展 据中国药学会统计数据表明 我国重点城市样本医院抗 乙肝病毒用药市场 2001 2006 年的平均增长率超过了 30 葛兰素史克专利药 贺普丁 拉米夫定 创下了国内医院市场最高年销售近 9 亿元的辉煌业绩 2006 年 阿德福韦酯 在 22 个重点监测统计城市中 已进入 18 个城市的样本医院 销售额进入前 100 位用药排 名 创下了近 7000 万元的市场份额 而 贺维力 仅占 40 2 个国产品种夺得 60 的市 场 预计到 2010 年阿德福韦酯将超过 10 亿元的市场规模 恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药 2005 年 3 月美国 FDA 批准恩替卡韦上市 恩替卡韦于 2005 年底通过中国食品与药品监督管理局 SFDA 审批 并于 2006 年初由中美上海施贵宝制药有限公司在国内上市 年销售势如破竹 据 Datamonitor 预测 到 2009 年其专利到期以前 恩替卡韦在全球 7 大主要市场的销 售额最高将达 3 亿美元 而 2007 年 1 9 月 该药已达到 1 76 亿美元 比上一年同期增长 了 274 47 呈现出高速增长的态势 2006 年 恩替卡韦在样本医院的用药金额已突破 2000 万元 虽然恩替卡韦在抗乙肝药 物市场虽未形成强势 用药金额仅仅占据三大抗乙肝病毒药物市场的 16 但其前景不可 低估 从 2007 年前 3 季度样本医院用药可以看出 恩替卡韦已成为拉米夫定的替代药物 前 3 季度 恩替卡韦用药金额已经超过了上一年的购药总额 而 2007 年上半年 北京诺华 制药公司的替比夫定在中国的上市 为将形成四雄争霸的局面埋下伏笔 在我国每年约 100 亿元乙肝药品市场总容量中 西药占约 30 中药占约 70 众所 周知 对国内抗乙肝市场而言 新品种的进入必然会对老品种构成威胁 形成新的竞争格 局 多年来 乙肝抗病毒治疗药物品种匮乏 市场需求量远远未得到满足 因此 新品种 的进入将更多地起到满足市场需求 扩大市值的作用 随着临床应用的不断开展 因为干扰素应用不方便 副作用太大 拉米夫定耐药性差 阿 德福韦酯的起效慢 肾脏毒性的缺点 所以会被医生逐渐淘汰 而在研的西药距离临床应 用至少还要 3 5 年 因而可预见恩替卡韦在未来一段时间 5 8 年内在西药领域独领风骚 国内销售额有望达到 17 亿元 年 三 品种相关情况三 品种相关情况 1 恩替卡韦生产厂家 海南中和药业有限公司已于 2009 年 3 月首家拿到恩替卡韦原料药生产批文 并率先获 得恩替卡韦分散片及胶囊两个剂型的临床批件 截止 2010 年 5 月 江苏正大天晴药业已抢 先获得恩替卡韦分散片的批准文号 详情见下表 药品名称 商品名 规格生产企业批准文号批准日期类型 恩替卡韦285g 包 1kg 包Swords LaboratoriesH2005 11 18 恩替卡韦2 5kg 包 5kg 包Swords LaboratoriesH2005 11 18 进口药品 恩替卡韦原料药海南中和药业有限公司H2009 3 23 恩替卡韦原料药江苏正大天晴药业股份有限公司H2010 2 10 恩替卡韦片1mg中美上海施贵宝制药有限公司H2008 12 9 恩替卡韦片 博路定 0 5mg中美上海施贵宝制药有限公司H2005 11 15 恩替卡韦分 散片 0 5mg江苏正大天晴药业股份有限公司H2010 2 10 恩替卡韦分 散片 1 0mg江苏正大天晴药业股份有限公司H2010 2 10 国产药品 2 国内受理情况 马来酸恩替卡韦及片剂 江苏正大天晴和北京典范科技有限责任公司以新药 4 类申请 恩替卡韦原料药 仿制 28 家申报 恩替卡韦分散片 18 家申报 恩替卡韦胶囊 21 家申报 恩替卡韦颗粒 3 家申报 恩替卡韦口崩片 1 家申报 恩替卡韦片 无人申报 3 知识产权和行政保护情况 恩替卡韦在国内无行政保护期 2010 年 10 月恩替卡韦化合物专利到期 截止目前 其 在国内的专利包括还未授权的已有几十个 4 药品标准收载情况 标准未公开 药品名称 标准出处 生产厂 代码 恩替卡韦 进口药品注册标准 施贵宝 JX 恩替卡韦片 药品注册标准 上海施贵宝 YBH 5 社会经济效益 有观点认为 恩替卡韦上市后相当一段时间内还不能成为治疗乙肝的主流药物 市场 前景也没有预测的那样好 原因是其价格较为昂贵 目前在美国市场上恩替卡韦的售价为 20 美元 片 同类药物拉米夫定和阿德福韦酯在美国的售价分别为 6 美元 片和 1 8 美元 片 因为后者比前者贵了 3 倍 因而近几年阿德福韦酯在美国及欧洲市场上的表现远不如 拉米夫定 事实上 很多外国公司的产品打人中国市场时 其定价都比国外要低 有的低 了很多 如葛兰素史克公司生产的拉米夫定 商品名贺普丁 国外售价每片 6 美元 国 内产品 100 m g x14 片一盒包装的每盒 234 元人民币 每片 16 7 元人民币 同为葛兰素史 克公司生产的阿德福韦酯 商品名贺维力 国外售价每片 l 8 美元 2005 年在中国上市时 10mg x 14 片一盒包装的全国统一价格为每盒 298 元人民币 每片 21 29 元人民币 比国外 要低很多 2005 年上市的国产阿德福韦酯价格为每片 16 元人民币左右 恩替卡韦目前价 格为 39