重症CBP理论基础透析膜材质、基础理论

连续性血液净化治疗之理论篇（Continuous Blood Purification，CBP）,海洋石油总医院 苏海华,内容提要,概念和发展概况基本原理滤器的结构、参数以及发展趋势治疗模式的选择,一、概念,1995年，在美国圣地亚哥召开的首届国际性CRRT学术会议上CRRT被正式定义为：,所有能够连续性清除溶质，并对脏器功能起支持作用的血液净化技术。,CRRT的定义,发展概况,1912年，首次活体动物弥散实验John Jacob Abel，美国；1913年，火棉胶管状透析器John Jacob Abel，美国；1945年，转鼓式人工肾Willem Johan Kolff，荷兰；1960年，“连续性血液净化”概念的提出Scrihner，美国；1977年，CAVH，连续性动脉静脉血液滤过，Kramer，德国；1979年，CVVH，连续性静脉静脉血液滤过，Bamauer-Bichoff；1982年，美国FDA正式批准CAVH进入ICU病房；1983年，Lauer系统分析了CAVH的治疗机制。,二、发展概况,二、发展概况,1985年 Geronemus further develops continuous arterio-venous hemodialysis (CAVHD)1987 年 Uldall introduces continuous veno-venous hemodialysis (CVVHD)随着中心静脉双腔导管在临床中的普及，又衍生出了静脉静脉缓慢连续性超滤（VVSCUF）、连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF)等等。1995年，在美国圣地亚哥召开的首届国际性CRRT学术会议上，CRRT被正式定义。至 2000年，随着新的CRRT理念的形成， CRRT已从单纯的肾脏替代治疗发展为多器官功能的支持，我国黎磊石院士首次提出以连续性血液净化(CBP)的命名更为合适。2002年 Ronco 提出CBP用于多器官功能支持治疗概念（MOST）。,9,CRRT概念的进化,Acute renal failure and multiple organ dysfunction in the ICU,from renal replacement therapy (RRT) to multiple organ support therapy(MOST) The proper goal of extracorporeal blood purification in ICU should be MOST,RONCON ,BELLOMO (Int J Artitf Organs 2002),Adjunctive/Supportive Therapy,Ensuring perfusion of vital organs Ensuring adequacy of gas exchange Renal support Nutritional support (Secondary) infection control,CRRT 机器演变,BM 25,Prisma,Prismaflex,Dipact,Multifiltrate,Accura,Aquarius,三、CBP的基本原理,B,B,D,B,D,mmHg,B,B,D,low-flux,high-flux,high-flux,弥散,弥散/对流吸附,HD,HF,HDF,对流吸附,（一）血液净化的基本原理,溶质移动 从较高浓度区域扩散/移动到较低浓度区域,1、弥散原理,弥散原理,1.分子由高浓度一侧转运至低浓度一侧，以达到相同的浓度。2.应用于透析（dialysis）中。3.清除率与分子大小、膜孔通透性及膜两侧物质浓度差有关。4.对小分子物质清除效果好。,溶质随水流移动, “溶剂拖移”,2、对流原理,对流原理,1.在跨膜压（TMP）的作用下，液体从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动，液体中的溶质也随之通过半透膜。2.人的肾小球以对流清除溶质和水分3.应用于血液滤过（hemofiltration）,因压力梯度差形成的液体移动,不能通过膜的溶质形成胶体渗透压,正压,负压,3、超滤原理,超滤原理,1.对流时对溶剂的清除超滤。2.透析膜两侧的压力差使血液的水分从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动。,分子粘附在膜的表面或深层,4、吸附原理,有些膜材料带有吸附特性: (例如AN69膜) 发生在膜表面的吸附 如果分子能通过膜表面，更大 规模的吸附发生在膜的深层,吸附原理,1.溶质吸附在滤器的表面、或滤器中的活性炭及吸附树脂上。2.应用于血液灌流等模式中。,不同治疗模式理论基础不同 血液透析以弥散清除为主 血液滤过以对流清除为主，弥散和吸附为辅 血液灌流以吸附清除为主 血浆置换以置换清除为主,血液净化,基本原理,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,溶质清除,HD,HF,HF+HP,透析器,血滤器,血滤器,灌流器,基本原理,小分子 vs.大分子的清除,血液滤过,双重滤过血浆置换,血浆置换,交换输血,血液透析,血浆成分,血细胞,小分子量,中分子量,大分子量,细胞成分,各种溶质的分子量(molecular weight)和适合的治疗模式,（二）滤器的结构、参数以及发展趋势,1、滤器的结构,透析器主要由支撑结构和透析膜组成；平板型（Kiil）；蟠管型（Coil）；空心纤维型（Hollow fiber）；透析膜是透析器的重要构成部分， 其理化特性决定透析效果。,3、滤器膜的分类,膜材料,醋酸纤维素膜,聚砜膜（Fresenius，PS400）,未修饰的纤维素膜：铜仿膜,改良纤维素膜：三醋酸纤维素膜,再生纤维素膜: 二醋酸纤维素膜（亲水性好）,聚丙烯晴（Asahi，PAN-DX）,合成膜,聚甲基丙烯酸甲脂膜（Toray，PMMA）,聚醚膜（新材料）,3、滤器膜的分类,通量,高通量,低通量,中通量,超滤系数15 ml/hmmHg,超滤系数在515 ml/hmmHg,超滤系数5ml/hmmHg,通量：透析器对水的清除能力，一般用超滤系数（Kuf）表示。,超滤系数（Kuf）：单位时间内（每小时）每mmHg压力下透析器超滤水的毫升数。单位：ml/hmmHg,大孔径透析膜,低孔径透 析膜,高效能,4、滤器膜的主要评价指标,清除率：指单位时间内自血液中清除的某种溶质量除以透析器血流入口处该溶质的血液浓度， 常用如尿素、肌酐、2-微球蛋白等作为评价透析器清除率的指标。 超滤系数(Kuf)：每小时在每毫米汞柱的跨膜压下，液体通过透析膜的毫升数，是衡量透析膜对水的通透性能（通量）的一个指标。生物相容性：透析膜的生物相容性是指对宿主不引起明显的临床反应， 即无血栓形成、无毒性、无过敏或炎症反应、无破坏血细胞作用、不激活补体。 生物相容性是判定透析膜优劣的主要指标。,理想的滤器生物相容性好通透性高,超滤系数大能吸附清除中大分子毒素具有抗凝活性,生物相容性是判定透析膜优劣的主要指标。目前临床上判断生物相容性的主要指标是检查透析15分钟后白细胞、血小板计数，血氧分压，补体C3a、C5a水平等的变化。,5、膜对炎症介质的吸附作用,合成膜的疏水性和表面电荷使其能吸附炎症介质。水凝胶膜（AN69）的膜表面与孔道均参与吸附，故吸附量最大。,6、滤器的主要技术参数,筛系数 （sieving coefficient）：在一定血流量和TMP的压力下，溶质通过透析膜的能力，与溶质分子量有关。最大截流分子量（ cut-off ） 滤器最大的孔径范围。超滤率（UF ml/min）或超滤系数（ Kuf）：单位时间内、单位压力下被转运的水的量。 CRRT Kuf 30 ml/hrmmHg最大TMP ：膜能够承受的最大跨膜压。其他：膜材料 预冲量 膜面积 消毒方式 生物相容性,筛系数,对于低分子量的毒素，不论膜的类型是什么，筛系数都等于1。随着毒素分子量升高, 筛系数下降。 对于低通量和高通量膜，筛系数的曲线有所不同（中大分子的筛系数受膜种类的影响较大）。,低渗透性膜：膜孔尺寸较低； 最大截流分子量小，大于5000道尔顿的溶质不能通过。高渗透性膜：膜孔尺寸较大； 高分子量溶质可以通过, 例如 Beta-2微球蛋白。(11800 道尔顿),最大截流分子量,决定了滤器能清除的溶质的种类，与临床疗效直接相关。,高通量（HIGH FLUX）：KUF15 ml/hr.mmHg用于HDF/HF 和HIGH FLUX HD。CTA/TRICEA, AN69, Nephral ST, Polyflux, DIAPES, Xenium, Polysulfone, PMMA.高效能（HIGH EFFICIENCY）：5Kuf 15 ml/hr.mmHg用于维持性血透，中分子毒素清除好,甚至可以清除Beta2 微球蛋白。DICEA低通量（LOW FLUX）：Kuf 5ml/hr.mmHg。Cuprophan, Hemophan, Cellulose Acetate, LF Polysulfone, LF PMMA, EVAL, LF PES,基于通透性的膜的分类,更高的超滤量,更高的膜截留分子量,通透性,对流,Grootendorst AF et al ,2002Bellomo R et al, 2008,Leese T et al. 2007Berlot G et al. 2012,提高CRRT溶质清除率的可能途径,途径,2,1,膜的分子选择性,膜孔径在金葡菌感染脓毒症的幼猪模型中对于发病率和死亡率的影响James R. Matson, Crit Care Med, 26: 730-737, 1998,Cut-off100 KD,Nipro FH 110 显示对体外内毒素有高通透性. Bellomo and Ronco, 2002, Int J. Artif. Organs,高清除力血滤器用于肾替代治疗: 对流，弥散清除增加对细胞因子及蛋白状态的影响. Morgera S, et Al 2004, Am J Kidney Dis. 43(3):444-453.,ICU 第一天 第二天 第三天,超高截留分子量膜的滤出液显著清除肌球蛋白（16700）,超高截留分子量膜在严重横纹肌溶解综合征患者中的应用,Critical Care 2005; 9: R90-R95,7、滤器的灭菌方法,射线灭菌(、)；蒸汽灭菌；环氧乙烷灭菌(ETO)。,8、透析膜的改良,膜孔较小形态不规则分布不均对毒素的清除能力有限。,常见的改良材料,抗氧化活性膜：含硫辛酸、阿魏酸和-生育酚基功能化纤维素的透析膜；含阿魏酸的透析膜抗氧化能力最强；维生素E修饰膜；提高抗凝能力：改良后的透析膜具有较好的抗凝能力， 可应用于高危出血患者；阿加曲班修饰；肝素涂层；枸橼酸涂层。,常见的改良材料,改善生物相容性：将壳聚糖接枝于共聚乙烯基醋酸形成 CS-g-PVAc 膜。减少蛋白质沉积：对尿素、肌酐有更强的渗透性，同时又能保留重要的营养蛋白不被渗透滤过。脲酶固定的 CA 膜；利用 N-甲基-吡咯烷酮作为溶剂， 混有聚吡咯烷酮-丙烯晴-乙烯咯酮(PVPAN-VP)的 PES 膜。,9、新型透析膜,无膜透析；人肾单位滤器(HNF)；生物活性膜；人工肾小管(RAD)；纳米孔硅基膜；混合基质膜(MMM)。,10、生物人工肾,生物人工肾(Bioartificial kidney,BAK);生物人工肾小球装置;生物人工肾小管装置(Renal tubule assistance device,RAD);RAD已应用于临床。2004年,经FDA批准,Humes等完成了10例RAD治疗；2008年,Tumlin开展了一项II期多中心随机对照研究,纳入58例AKI患者,40例患者在CVVH基础上串联了RAD,180d存活率显著高于对照组。,三、CBP常用的治疗模式,持续不卧床腹膜透析 (CAPD)持续循环腹膜透析 (CCPD)持续缓慢超滤 (SCUF)持续动静脉血滤 (CAVH)持续动静脉血液透析(CAVHD)持续动静脉血液透析滤过(CAVHDF)持续静静脉血液滤过(CVVH)持续静静脉血液透析(CVVHD)持续静静脉高流量血液透析(CVVHFD)持续静静脉血液透析滤过(CVVHDF),腹膜透析 (IPD)血液灌流(HP)血液浓缩血浆治疗 (PEX, PAP)血液透析 (HD)血液滤过 (HF)血液透析滤过(HDF),50,CRRT,连续治疗,间歇治疗,（一）血液净化模式的分类,1、传统CBP模式,CAVH:连续性动脉静脉血液滤过;CVVH:连续性静脉静脉血液滤过;CAVHDF:连续性动脉静脉血液透析滤过;CVVHDF:连续性静脉静脉血液透析滤过;CVVHD:连续性静脉静脉血液透析;SCUF:缓慢连续性超滤.HAVF:高容量血液滤过;,2、HRRT:杂合肾脏替代疗法,SLED(Sustained low continuous dialysis):持续低效透析;SLEDF:持续低效透析滤过（有利于外科术后AKI患者肾功能恢复及提高整体生存率）;C-SLED:连续性SLED（高分解代谢的AKI患者尤为适用）;EDD(Extended daily dialysis):延长每天血液透析;SCD(Slow continuous dialysis):缓慢连续透析;PIRRT(Prolonged intermittent renal replacement):延长的间歇性肾脏替代治疗;CHFD(Continuous high flux dialysis):连续性高流量透析;CPFA(Coupled plasma filtration adsorption):配对血浆滤过吸附;PFAD(Plasma filtration adsorption dialysis):血浆滤过吸附透析.,（二）CBP常用治疗模式示意图,2017/12/19,54,V,V,PV,PA,high-flux,CVVH （Continuous veno-venous hemofiltration）,（三）CVVH治疗剂量的计算,1、相关概念,超滤率（UFR）：单位时间内通过超滤作用清除的溶剂量。单位：ml/kg/h滤过分数（FF）：Quf（超滤速率）/Qp（血浆流量）血液流量=滤过分数滤过分数= 血液浓缩（滤器凝血） ,超滤速率：每小时从流经滤器血浆内清除的液体量。,2、CVVH 的管路安装（后稀释）,后稀释：置换液在滤器后进入患者体内,CVVH（后稀释）超滤率（UFR）的计算,举例：体重：75kg，HCT=30%血流量（Qb）150ml/min， 置换液流量（RFR）=2000ml/h超滤率：100ml/h,计算：UFR=(2000+100)/75ml/kg/h=28ml/kg/h,UFR=(RFR+每小时超滤量)/体重 (ml/kg/h),CVVH（后稀释）滤过分数（FF）的计算,血浆FF=2875/150(1-30%) 60=0.33,血浆FF=UFR体重/BFR(1-HCT)60,CVVH（后稀释）UFR一定，FF30%的血流速计算,体重 (kg)6080100120,QB (Hct=0.30)167222278333,QB (Hct=0.35)180240299359,*剂量: 35 mL/hr/kg; 滤过分数 = 30%,FF=(UFR体重)/QB(1-HCT) 60 QB =(UFR体重)/60FF(1-HCT),3、CVVH 的管路安装（前稀释）,前稀释：置换液在滤器前与血液混合后进入滤器。,CRRT前稀释UFR计算,举例体重75kg，HCT30%BFR=150ml/min，RFR=2000ml/h，前稀释每小时负平衡100ml计算血浆流量Qp=BFR(1-HCT)=1500.7=105ml/h前稀释对BFR的稀释分数A =Qp/(Qp+RFR/60)A=105/(105+(2000/60)=0.76UFR=A*(RFR-每小时超滤量)/体重UFR=A*(2000+100)/75=21.3ml/kg.h,CVVH（前稀释）FF的计算,FF=100/60150 (1-HCT),FF=每小时超滤量/60Qb(1-HCT),4、CVVH （前后稀释）的管路安装,CRRT前稀+后稀UFR计算,基本条件体重75kg，HCT30%BFR=150ml/min，RFR=3000ml/h（前稀 1000ml，后稀 2000ml）每小时负平衡100ml计算血浆流量Qp=BFR(1-HCT)=1500.7=105ml/h前稀释对BFR的稀释分数A =Qp/(Qp+RFR/60)A=105/(105+(1000/60)UFR=A*(RFR-每小时平衡量)/体重UFR=A*(3000+100)/75=35.67ml/kg.h,CRRT前稀+后稀FF计算,一般忽略前稀释对滤过分数的影响； FF=（RFR（后稀释）-液体平衡量）/ （BFR(1-HCT)60）；FF=(2000-(-100)/(150 (1-0.3) 60) =2100/(150 0.7 60) =0.33,CVVH前后稀释的比较,“前”和“后”稀释的混合会起到较好的效果,68,V,V,PV,PA,high-flux,CVVHDF （Continuous veno-venous hemodiafiltration）,69,V,V,PV,PA,low-flux,CVVHD （Continuous veno-venous hemodialysis）,2017/12/19,70,V,V,PV,high-flux,SCUF （Slow continuous ultrafiltration）,四、其他重症血液净化治疗模式,单膜血浆置换；双重滤过血浆置换；根据目标清楚物质的相对分子质量大小选择二级膜。血浆吸附；疏水相互作用型；静电相互作用型；离子交换型。,72,血小板 2-3.5 m,膜式血浆分离,73,V,V,PV,PA,SAD,Plasma Filter,PPL,SAC,Balance,PEX 血浆置换,2017/12/19,74,V,V,PV,PA,SAD,Plasma Filter,PPL,SAC,PAP 血浆吸附,Plasma Adsorber,Particle Filter,针对不同病症的其他治疗方式,血液吸附；内毒素吸附：1994年日本学者将配体多粘菌素B与-氯乙酰胺-甲基聚苯乙烯复合纤维相结合，形成吸附材料。PMX血液灌流装置一方面能够发挥特异性清除内毒素的作用，另一方面又可防止其释放人血导致肾毒性和神经毒性。目前用于严重感染和感染性休克的抢救。LDL吸附：用带负电荷的硫酸葡聚糖通过静电作用结合LDL表面的脂蛋白B带有正电荷,适用于家族性高胆固醇血症。,针对不同病症的其他治疗方式,药物吸附：利用活性炭的疏