血小板减少症临床研究进展

,企业荣誉,国家科技部等五部委联合认定的“国家级企业技术中心” 国家发改委等认定为首家哺乳动物细胞高效表达“国家工程实验室” 国家统计局发布的2006年度“中国企业集团竞争力500强” 2008年中国制药企业百强企业 被2008年“中国医药三十年风云会”评为“行业贡献奖” 2006年度十大最具成长力的制药企业 2007年度医药工业百强企业之强企业 2006年度医药工业创新能力百强企业,齐鲁制药全国医药行业第4强,来源: 中国工业和信息化部2010年中国医药统计年报全部医药工业企业百强排名,齐鲁制药集团构成,下设十五个子公司，八个研究、生产基地。员工一万余人，其中大专学历以上人员7000余人,企业介绍,药物研发药物创新研究,药物研发投入已经连续数年超过了销售收入的5以上,近年来，产品销量逐年大幅攀升，申捷（GM-1）、巨和粒（白介素- 11）、欧贝（盐酸昂丹司琼）、瑞白（重组人粒细胞刺激因子）、爱络（盐酸艾司洛尔）、金络、邦达、卡铂、顺铂等十余个产品的市场占有率位居全国第一，占据该领域用药的垄断地位。,据CPN数据显示，齐鲁在医院用药排序中，连续三年在内资企业中位列第一。,齐鲁制药市场营销合作共赢，稳居前茅,学术推广,学术营销：齐鲁先进灵活的营销策略，专业化的营销团队、健康稳固的立体市场、全面高效的金牌服务相结合，塑造了临床专家和患者信赖的齐鲁品牌。,概况合作交流,公司一贯支持医疗卫生各项事业，与客户共同成长与发展。多年来资助支持国家、省医学会医师协会的各项活动与医生继续教育，参与支持中国医师协会专科认证体系的建立，中国医师协会肿瘤、神经等专科分会的筹备与成立。,,血小板减少症临床研究进展,血小板减少症病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为：血小板破坏增加：免疫性血小板减少性紫癜（ITP）弥散性血管内凝血（DIC）肝素诱发的血小板减少症其他药物诱发血小板减少症血小板生成减少AA(再生障碍性贫血)，AL(急性白血病)，放、化疗所致骨髓抑制，感染血小板分布异常：脾亢,阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年,血小板计数与出血程度,Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.,反复化疗更容易导致血小板减少,J Natl Cancer Inst 83:1546-1553,1991,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP(免疫性血小板减少性紫癜)应用糖皮质激素、丙种球蛋白等ASCO血小板悬液输注指南：有活动性出血现象的患者，需输注血小板肿瘤坏死，特别是有出血危险的肿瘤，如恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、 结直肠肿瘤等，当PLT20109/L时应考虑输注血小板外科术前需提高PLT50,000/l血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化其它,Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, Bernstein S, Elting LS,Goldsmith M, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1519-38,IL-1IL-3IL-6白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）罗米司亭（Romiplostim，Nplate ）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）巨核细胞生长因子（MGDF）,血小板生长因子,白细胞介素（IL-11）,白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,IL-11介导的信号传导通路,IL-11通过复杂的信号通路介导，通过一系列的信号级联反应，作用于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的转录，直接影响细胞的增殖、分化和凋亡,GP130,IL-11R,IL-11R,IL-11,STAT：信号传导和转录活化因子MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶,IL-11,缩短造血干细胞G0期,IL-11多能细胞因子,GP130,促进造血祖细胞分化成熟,信号级联反应,维持上皮细胞动态平衡,刺激肝脏产生急性期抗炎反应蛋白,抑制巨噬细胞分泌炎性介质,抑制免疫反应,骨髓脂肪生长抑制,王震, 等. 白介素在骨髓造血微环境调控中的作用. 国外医学输血及血液学分册2002, 25:160-163.,血小板生成过程,IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流,SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.,2007000个寿命7-14天,多能干细胞巨核系祖细胞 2N 4N 8N 16N 32N 64N 幼巨核细胞成熟巨核细胞血小板,IL-11促进高倍性巨核细胞的发育和成熟,rhIL-11能够促进高倍性（64N/128N）巨核细胞数明显增加，增大巨核细胞体积，促进血小板加倍释放,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23-32.,rhIL-11剂量耐受性试验,16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗IL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p6个月经正规糖等质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白)治疗或者切脾无效,研究结果血小板计数的动态变化,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,观察2个月，总的有效率24例(75%)：显效4例(12.50%)良效18例(56.25%)进步2例(8.25%)无效8例(25.00%)血小板虽有回落，但仍显著高于基础值,结论,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,白介素-11挽救治疗难治性ITP，总有效率达75，血小板在10-14 d有明显上升，虽然患者血小板在2个月左右有回落，但仍较治疗前有明显改善患者不良反应少，安全性能可靠rhIL-11对某些慢性难治性ITP在短期内的确有良好疗效，长期疗效仍待评估对于一些在短期内须提高血小板数量的患者，如手术前、一些有创检查前的患者，白介素-11有使用指征,巨和粒治疗再障,rhIL-11治疗AA的机理,再生障碍性贫血的发病机制通常概括为“种子、虫子和土壤”学说。 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞衰竭乃至克隆性进展，另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱IL-11 (AGIF, Adipogenesis inhibitory factor), 协同IL-3、SCF等因子能够促进原始祖细胞的增殖，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期，延缓骨髓纤维化进程，这对于AA患者具有重要的意义,重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察,再生障碍性贫血血小板减少患者,rhIL-11治疗25ug/kgd或50ug/kgd，SC，连用14-21日，每月为一个疗程，重复三个疗程,用药方法：治疗期间，如连续2次血常规检查血小板计数100109/L，即终止临床试验，但希望患者能继续治疗治疗期间，当血小板计数20109/L时，输注单采血小板。并根据具体情况，输注少浆血及细胞生长因子等急、慢性AA患者可使用其它治疗AA的药物，但不能使用其它rhIL-11制品研究终点：有效性、安全性,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,患者特征,临床研究期间，8个医疗中心共有94例患者进入临床研究，85例患者可评估剔除的患者是由于年龄不足18岁（n=4）或治疗时间不足一个疗程（n=5）入组患者：男性45例，女性40例，中位年龄39（18-76）岁，中位体表面积1.7021（1.4814-2.0977）急性再障23例，慢性再障62例可评估患者中，85例接受了至少一个疗程的治疗，71例接受了至少两个疗程的治疗，59例接受了至少三个疗程的治疗,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,研究结果,血小板计数变化：治疗前的中位血小板计数11（1-30）109/L一个疗程后的中位血小板计数18（2-106）109/L两个疗程后的中位血小板计数33（3-110）109/L三个疗程后的中位血小板计数51（2-124）109/L血小板输注单位变化第一个疗程输注的单采血小板计数为8.5（4-14）单位第二个疗程输注的单采血小板计数为7（1-12）单位第三个疗程输注的单采血小板计数为5（0-9）单位,血小板计数上升,血小板输注需求下降,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,出血症状和体征变化,出血症状和体征（皮肤、黏膜和内脏）得到了显著改善,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,疗效评估,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,结论,本项临床研究显示，AA患者应用rhIL-11，可促进血小板的增生，改善出血症状，减少血小板的输注量rhIL-11 的不良反应轻微且易于耐受随着治疗周期的延长，药物疗效会逐渐增高值得在AA患者中推广，减少出血等并发症的发生，提高治疗的效果,王爱华,沈志祥,冯莹,马军,侯明,陈协群,吴德沛,周郁鸿. 中华血液学杂志2010年10月刊即将发表,小结,血小板计数和rhIL-11的关系,Platelet increases usually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 7-10 daysSecondary Prophylaxis,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,巨和粒二级预防,IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并伴有血小板100109/L时停药在下一周期化疗开始前2天停药,1. 马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,美国 ONS指南（2009V3）推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症治疗首选用药,心房扑动与心房颤动（Atrial Flutter and Atrial Fibrillation）,研究报道1，IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高Several reports have indicated that the prevalence of AF increases with age, commencing after the age of 40, with a sharp increase after 65既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视（ONS 2009V3）对心肺功能低下的患者，建议减少rhIL-11每天用量2,Age-Dependent Atrial Remodeling Induced by RecombinantHuman Interleukin-11: Implications for Atrial Flutter/Fibrillation,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,rhIL-11不良反应,rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性乏力（23%）关节肌肉酸痛（12.5-20%）体液潴留（15-20%）：白介素11用药过程中需监测体重。如在3天内体重增加2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡心动过速（12.5%）发烧（3.1-6.3%）：最高不超过39度III/IV度不良反应需停药使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重、浮肿、胸腹腔积液等,瑞 白,瑞白具有高度均一性，蛋白纯度高于国家标准，与进口品相当瑞白内毒素的检测指标比中国药典三部规定方法提高10倍中国药品生物制品检定所质量标定协作单位国家发改委单独定价产品NCCN骨髓生长因子指南（V.1.2010）推荐剂量为5g/kgd，,瑞白rhG-CSF国家标准品,周际昌主编；实用肿瘤内科学；北京：人民卫生出版社，1999.1,rhG-CSF作用机理,促进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖加速成熟中性粒细胞的生成促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会用药后连续复查血象通常可看到粒细胞增加的双峰：第一个峰一般认为是储存池粒细胞释放形成的第二个峰是骨髓功能开始恢复，真正的造血增加形成的第二峰一般比第一峰高,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化,研究显示，单剂量皮下注射瑞白 100g 后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于 12h 达高峰，然后细胞数开始逐渐下降，至 72h 后达到稳定水平提示：临床用药 72h 内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必须等到72h后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗使用G-CSF期间，每两天复查血常规1次，直至白细胞计数连续两次大于10109/L，或ANC大于6109/L停药,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化. 临床医学, 2009年11月第1卷第11期,发热性中性粒细胞减少症,发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是化疗的一个主要且严重的剂量限制毒性反应美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将FN定义为：单次口腔体温38.3或38超过1 小时中性粒细胞500/ml或1000/ml 但预期48 小时内会下降至500/ml在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN（占30%）25%40%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN,NCCN G-CSF指南（v2010）,危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，65 岁、中性粒细胞绝对值100/ml、中性粒细胞下降可能超过10 天、肺炎、侵入性真菌感染、其他感染、住院期间发热），则须使用G-CSF，无危险因素者不须使用,NCCN骨髓生长因子指南（V.1.2010）化疗结束后1-3天开始使用rhG-CSF，推荐剂量为5g/kgd，直至中性粒细胞数越过最低值，恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止。rhG-CSF不推荐与化疗药物同期使用。,G-CSF用药剂量推荐,欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）G-CSF指南（v2010）,乳腺癌常见化疗方案所致FN的风险,G-CSF用药推荐,G-CSF推荐用药方案,Patient assessment algorithmto decide primary prophylactic G-CSF usagePrimary prophylaxis（一级预防）: start G-CSF in rst cycle 24-72 hours after end of the rst chemotherapy andcontinue through all cycles (when appropriate as per cycle reassessment). Secondary prophylaxis（二级预防）: start G-CSF if a neutropenic event was observed in the previous cycle.Daily sc injection of 5g/kg G-CSF starting on day 2 for up to 14d or until ANC reached 10109/L post nadir,瑞白rhG-CSF国家标准品,瑞白用药指征中国专家意见,对于3 度和4度中性粒细胞减少，需要用瑞白进行于预已经成为共识对于I骨髓抑制，原则上不用对于2 度骨髓抑制，何时需要干预，何时可以观察，上述规律可以帮助决策查历史， 即核查患者是否有 3 度以上骨髓抑制的历史。如果有，则最好使用观现状， 即明确患者目前处于化疗后的时间点。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制( 停药 2周以内) ， 尤其是患者有3度以上骨髓抑制历史， 最好使用如果 2度骨髓抑制出现在化疗停药2周以后，而且患者没有 3 度以上骨髓抑制历史，则可以密切观察，暂时不用,郎景和, 等. 妇科恶性肿瘤化疗后骨髓抑制处理中的实用问题. 实用妇产科杂志. 2009: 5; 272-274.,G-CSF用药方法中国专家意见,治疗性： 57.5g/kg，如果按体重平均60kg计算， 用300-450g/d，主要用于治疗 34度粒细胞减少；预防性： 35g/kg，一般用150g/d，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗( 如周疗) 的进行。通常在化疗结束后48小时开始使用；对付性： 尽管对于1度粒细胞减少原则上不用G-CSF，但如果患者即将化疗而又顾虑很大，临床医师为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150 g/d 12天。一般不提倡这种用法。停药指征：对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗， 中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数 2次超过10X109/L，亦可停药观察。对于预防性使用，应在化疗前48小时停药。G-CSF的不良反应主要有骨痛、发热等，对症处理即可。,郎景和, 等. 妇科恶性肿瘤化疗后骨髓抑制处理中的实用问题. 实用妇产科杂志. 2009: 5; 272-274.,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化,研究显示，单剂量皮下注射瑞白100g后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于12h达高峰，然后细胞数开始逐渐下降，至72h后达到稳定水平提示：临床用药72h内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必须等到72h后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗使用G-CSF期间，每两天复查血常规1次，直至白细胞计数连续两次大于10109/L，或ANC大于6109/L停药,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化. 临床医学, 2009年11月第1卷第11期,每日给药 全程长效止吐,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,中枢机制