脑小血管病孙中武

安徽医科大学第一附属医院孙中武,提 要,近年国际会议热点议题引出“脑小血管病（SVD）”,解读SVD（概念、临床表现、影像学、流行病学和预后）,阐述SVD与认知功能损害/抑郁的关系,SVD治疗和干预策略,SVD是近年国际会议的热点议题,世界卒中会议国际卒中会议欧洲卒中大会,脑小血管病专题讨论会,朝鲜汉城 WEDNESDAY, OCTOBER 13, 2010 17:00 18:30 Satellite Symposium - Otsuka: Small and Large Vessel Diseases - Diagnosis and Treatment 巴西巴西利亚 亦将小血管病议题提上日程 OCTOBER 10-13, 2010,国际会议热点议题：SVD,世界卒中大会（WSC）,世界卒中日宣言第六届世界卒中联合大会,Recognize, treat and prevent vascular cognitive impairment.Subclinical (silent) strokes occur fives times as often as clinical (obvious) strokes and may affect thinking, mood and personality亚临床（静止性）卒中是临床卒中的5倍，可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害,第六届世界卒中联合大会 南非开普敦 2006.10,以“cerebral small vessel disease”为检索词在MEDLINE中检索近10年的文章3062篇近5年的文章共1737篇,SVD：国际研究热点 方兴未艾,国内：小荷才露尖尖角,以“脑小血管病”为检索词在中国知网中检索(305篇）近10年的文章64篇近5年的文章共62篇,国内近5年对脑小血管病关注增加,SVD概念,走进脑小血管病,SVD已成为国际卒中界重点议题国内近5年逐渐关注,SVD的临床表现和影像学,SVD的流行病学,SVD的预后,脑小血管病（SVD）定义,中华内科杂志.王拥军.2010. 49(2): 163-164.,Schmidtke K.Hull M Cerebral small vessel disease:how does it progress? J Neurol Sci, 2005.229-230:13-20,脑小血管病，顾名思义是指脑内小血管病变导致的疾病，包括小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉疾病，是从神经解剖角度进行定义的，因此脑小血管病又称作脑微小血管疾病,目前广泛认为的脑小血管病实际是 指脑小动脉及微动脉血管病,SVD受累的血管直径目前仍有争议,脑小血管病指累及直径30800m范围内，没有侧支吻合的解剖终末动脉；病变微小动脉的直径主要分布在100400m之间，其供血区域在脑深部白质及脑干。临床表现为静止性或无症状性脑梗死、各种腔隙综合征和血管性认知功能损害（VCI）。影像学表现为腔隙性梗死灶、脑白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。属一组脑小血管本身病变性疾病。,目前SVD概念,澄清概念,与SVD紧密相关的几个概念,silent infarct，是指无明确的卒中病史，无明确的神经系统定位体征，影像学检查或尸检发现的脑梗死或卒中,silent stroke,无卒中病史患者存在的梗死病灶卒中患者中存在的与其症状和体征无关的梗死病灶,Stroke. 2007;38;2979-2984.,中华内科杂志.王拥军.2010.49(2):163-164.,Silent stroke：三种译法尚有争议：静止性卒中、无症状性卒中、亚临床卒中小血管病轻卒中轻卒中silent stroke,与SVD紧密相关的另一个概念,皮质下缺血性血管性疾病（subcortical ischemic vascular disease, SIVD）：是指由于颅内小血管病变（多发性腔隙性脑梗死，腔隙状态）或脑低灌注（脑白质疏松症，Binswangersdisease）而导致的，以血管性认知功能损害（VCI）或痴呆（VaD）为主要表现的一组疾病。,脑小血管病的基本病理特征,动脉粥样硬化血管淀粉样变,Lancet Neurol 2010; 9: 689701,危险因素,遗传因素,小血管病,平滑肌细胞丢失，管腔狭窄，血管壁变厚,血管壁破坏，微动脉瘤，淀粉样沉积,脑血流减少，自我调节功能丧失,慢性、弥漫性、亚临床性脑缺血,少突神经胶质细胞凋亡,血脑屏障破坏,炎症,急性、严重、局灶性缺血,血管破裂,不完全梗死（脱髓鞘，少突神经胶质细胞丢失，轴突损害）,白质或灰质局灶完全坏死或广泛坏死,微出血,肉眼可见出血，伴广泛脑实质破坏,T2加权MRI显示弥漫高强度信号（脑白质病变或脑白质疏松）,T1或FLAIR MRI显示深部灰质或白质结构腔隙改变（腔隙性梗死）,梯度回波MRI显示微小低信号（微出血）,大血肿,脑小血管病导致脑损伤的机理,SVD的临床表现,VCI及VaDSVD导致的认知功能损害及痴呆是VCI和VaD的重要亚型,无症状脑血管病无症状腔隙性脑梗死脑微出血脑白质疏松,各类腔隙综合征经典腔隙综合征 (单纯轻偏瘫、单纯感觉障碍、构音障碍-手笨拙综合征等)非典型腔隙综合征,SVD的影像学表现,(A) 多微出血（小灶低信号） :GE MRI 所示，来自一位可能的脑淀粉样血管病患者的皮质中(B) 脑白质病变或高信号 （MRI 所示，FLAIR 成像）(C) 腔隙性脑梗死（T1加权MRI所示，右丘脑）,Lancet Neurol 2010; 9: 689701,GE MRI =gradient-echo MRI sequence梯度回波MRI序列FLAIR=fluid-attenuated inversion recovery液体抑制反转恢复序列,B,腔隙性梗死小血管病,大动脉粥样硬化,心源性,穿支动脉疾病,其他病因,病因不确定,动脉到动脉栓塞,载体动脉斑块堵塞穿支,低灌注/栓子清除下降,混合型硬化,主动脉弓,颅内外大动脉,部分腔梗是穿支动脉疾病，以（小/微血管病变）为主，也有动脉粥样硬化或心源性,CISS历时3年，最终版本,中国缺血性卒中分型（病因）,CISS：Chinese Ischemic Stroke Subclassfication，中国缺血性卒中亚型,Front. Neur.2011. 2:6. doi: 10.3389/feur.2011.00006,我国是脑小血管病大国,中国现有卒中患者约750 万无症状卒中患者约有3750 万,Das RR, et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring Study. Stroke. 2008(In press).,Stroke. 2011;42,脑小血管病的流行病学,Arch Nrurol 1998;55:1217-1225.Neurology 2008;70:1208-1214. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:9-14.,25%,24%,腔隙性梗死, 65岁患者90%无症状,脑微出血,鹿特丹研究,90%, 60岁患者, 严重程度随年龄增长而增加,脑白质疏松,5倍,卒中,silent stroke,有明显症状的卒中患者占16.2%(42/259)静止性卒中患者83.8%(217/259),发生率,40%,60%,100%,20%,80%,0%,Stroke. 2002;33:21-25.,鹿特丹扫描研究统计,静止性卒中是卒中的5倍,人群：1077例，60-90岁 方法：磁共振成像,16.2%,83.8%,0,30%,40%,20%,10%,发生比例,silent stroke,卒中,静止性卒中随年龄增长发生率增高,Stroke. 2002;33:21-25.,60-64,65-69,70-74,75-79,80-84,85-90,年龄（岁),6项老年人群研究均显示：静止性卒中发病率随年龄增长而增加,发病率%,年龄(岁),Lancet Neurol 2007; 6: 61119,脑小血管病预后：4年累计死亡率较高,小血管病 vs. 大血管病,P0.05,SVD 和 LAD 4年累计死亡率比较（n=753）香港中文大学威尔斯亲王医院,脑小血管病增加死亡风险,样本：1309例动脉粥样硬化患者随访：4.5年,Stroke. 2011;42(11):3105-3109.,SMART-MR研究,腔隙性梗死(n=229),脑白质病变(n=1228),HR2.6(95%CI,1.4-4.9) P 0.002,HR2.7(95%CI,1.3-5.3) P0.005,HR1.03(95%CI,1.01-1.05) P 0.006,HR1.02(95%CI,0.98-1.05) P 0.361,血管事件死亡,非血管事件死亡,血管事件死亡,非血管事件死亡,无症状性腔梗患者预后更差,333例第一次腔梗患者104例LACI+患者随访865545天，229例LACI-患者随访785479天结果：LACI+患者的死亡率、卒中复发率均高于LACI-患者,Stroke. 2002;33:2072-2076.,LACI+：病理表现为小穿通动脉脂质玻璃样变，无症状LACI-：病理表现为微动脉粥样硬化，症状性腔梗,2010年荟萃分析：脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险,卒中,HR 3.3,(95% CI 2.6-4.4),脑白质高信号可使卒中风险增加3倍以上痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍,BMJ 2010;341:c3666 doi:10.1136/bmj.c3666,痴呆,HR 1.9,(95% CI 1.3-2.8，P=0.002),死亡,HR 2.0,(95% CI 1.6-2.7，P1处的患者卒中相关死亡率是无CMB者的6倍,脑微出血显著增高老年人死亡率,(HR, 5.97; 95% CI, 1.60 22.26; P0.01).,人群：435例 方法：磁共振成像,CMB：脑微出血,Stroke. 2011;42:638-644.,随访（年）,无CMB1 CMB,累计生存率,1.0,0.7,0.6,0.5,0.4,0.9,0.8,0 2 4 6 8 10,脑微出血患者卒中复发风险增高,2年随访显示：大叶性肺炎型或混合型微出血患者的卒中复发风险显著高于无脑微出血患者（P=0.018）N487例,HR 2.4（ 95% CI 1.2-5 ）,混合型：合并大叶性肺炎和深部微出血患者,Stroke. 2010;41:2005-2009.,卒中复发,小 结,1,3,SVD与血管性认知损害、血管性痴呆、血管性抑郁有何关联？,2,SVD概念与腔梗、脑白质疏松、脑微出血、silent stroke关系紧密,SVD发病率高，silent stroke等发病率高于症状性卒中,SVD预后较差，增加患者死亡风险、卒中风险、痴呆风险,SVD常见于VCI及痴呆患者中,AD患者中30%有SVD老年期抑郁者中1/3为Vdep，是重要原因VCI人群中90%有SVD，VaD人群中60%有SVD,痴呆患者常见血管/小血管病变,临床诊断中，VaD与AD仅有20-30%的重叠,病理学诊断中，既有脑血管病变又有AD病变的比例明显更高VaD中有50%是皮层下血管性痴呆患者Binswanger 型 VaD涉及皮层区域、白质 皆因小血管病变,J Clin Neurol 2(1):1-11, 2006,SVD：subcortical vascular dementia,VCI/VaD,A. Clinical diagnosis,Mixed dementia?,Alzheimer type,VaD-50%SVD,Mixed pathologies,AD,B. Pathological outcomes,纵向社区调查表明血管性痴呆50% 归因于小血管病,The Honolulu Asia Aging StudyJ.Neurology,1999,53:337-343.,小血管病变是导致VaD/VCI的最主要原因,欧洲著名LADIS研究：脑小血管病容易导致痴呆和认知损害,入组639例患者，平均年龄74.1岁，55%女性，平均教育水平9.6年随访三年后，588例患者认知状态资料结果：90例患者发展为痴呆，147例CIND该研究提示，silent stroke最容易导致认知损害和步态障碍,Neurology 2010;75:160167,患者例数,痴呆,FTD：额颞叶痴呆CIND：血管性非痴呆认知损害,脑小血管病进程与认知损害/抑郁的关系,Lancet Neurol 2010; 9: 689701,早期,晚期,中期,脑小血管病变与认知功能损害关系密切,日本社区研究：n667例，MRI检测,Intern Med.2011;50(9):999-1007. Epub 2011 May 1.,平均MMSE评分,腔隙性脑梗死,P0.01,平均MMSE评分,脑白质疏松分级,P0.05,LADIS研究：WMC使血管性痴呆风险增加3倍,LADIS研究显示：WMC严重程度是VaD独立预测因子严重WMC使VaD风险增加3倍,Neurology 2010;75:160167,VaD风险,HR2.711(95%CI,1.2096.079 )严重vs轻度 ,p=0.016,脑白质病变与认知功能下降显著相关,脑白质病变越严重，认知功能下降越快,Stroke 2005;36;56-61.,脑白质恶化级别,无,1级,2级及以上,初次MRI,随后的MRI,年,改良后的MMSE评分,9594939291908988878685,4 5 6 7 8 9 10 11,腔梗与认知功能损害相关,样本：668例患者，年龄60-90岁研究方法：磁共振成像，神经心理学测验随访3年,Stroke. 2008;39:2712-2719.,鹿特丹研究,新发腔梗与整体认知功能下降相关,Z-Score平均改变,P0.01,突发腔梗 无腔梗,腔梗与皮层下VCI主要相关,Stroke. 2007;38:923-928.,VCI：血管性认知功能损害,认知域 方法 腔梗 r P整体 MMSE -0.62 0.001 CAMCOG总计 -0.54 0.001语言 CAMCOG语言 -0.36 0.025行为 CAMCOG行为 -0.58 0.001记忆 WMS-MQ -0.54 0.001执行功能 连线试验 B (s) 0.84 0.001 连线试验 B(e) 0.47 0.006,CAMCOG：剑桥认知测验,WMS-MQ：韦克斯记忆量表,皮层下VCI 是最常见的类型，占40%多发腔隙性梗死所导致的VCI远比单个大梗塞导致的常见,PROSPER研究证实：微出血患者认知功能显著下降,Neurology 2011;77:14461452,PWLT即时（词语） PWLT延迟（词语） 斯特鲁普（s） IADL（点）,记忆 执行功能 日常生活活动能力,P=0.01,P=0.02,P=0.04,P0.01,IADL : Instrumental Activities of Daily Living;PWLT: Picture WordLearning Test.,N=439例(25例幕下微出血患者，414例无幕下微出血患者),28%,6%,认知功能损害（MMSE27）,脑微出血与认知功能损害相关,存在认知功能损害的患者脑微出血发生率明显高于无认知功能损害患者,（P75%的老年人中，显微镜下梗塞、小血管病、白质病变是常见的脑血管病神经血管单元功能障碍和脑血流量调节机制紊乱是VCI进程（从轻度认知功能损害到痴呆）中的重要因素强调VCI和AD患者神经血管单元层断裂，关注微血管病变与脑血管病、神经退行性变的相关性，关注VCI和 AD与脑微血管结构改变的相关性,2011年7月21日AHA/ASA联合在线发表,Stroke. 2011;42,近年来我们在SVD （SIVD）中的工作,龙 吟，杨婷婷，孙中武。皮质下缺血性抑郁的认知损害和血管危险因素。中华医学杂志，2012；92（5）：307-311杨婷婷，龙 吟，孙中武。皮质下缺血性血管病认知损害和抑郁的交互影响。中华