特殊人群的临床药理学研究

1,特殊人群的临床药理学研究,曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2003. 11. 25,新药上市后的应用性研究阶段,四期临床试验,考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。,2,药物治疗的特殊人群与普通人群,普通人群 ：新药上市前临床试验的主选受试对象 (18-65 岁，非孕妇、非哺乳期， 无严重肝肾功能不良）。,特殊人群 ：少儿、老人（ 65岁）； 孕妇、哺乳妇； 肝、肾功能严重不良等。,3,创新药上市前临床试验的局限性,受试对象以普通人群为主， 病情相对单一， 无特殊人群的有效性、安全性评价信息。 新药上市后临床应用安全性的潜在问题。,4,临床药源性危害的来源,药物已知不良反应不可避免 可避免,用药错误,药品质量问题,可预防的药品不良事件,对患者的伤害（致伤残或死亡）,未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用,5,新药临床药代动力学（PK）研究的整体概念,健康人单次用药或多次用药的PK（一期）进食对健康人单次用药PK的影响（一期）临床有效血药浓度范围的确定（二、三期）少儿和老年人药代动力学特征（四期）肝功能不全对PK的影响（四期）肾功能不全对PK的影响（四期）药物相互作用对PK的影响（四期）孕妇的PK特征（四期）药物PK的种族差异（四期）,6,肝功能不全对药物PK的影响（1）,7,对口服药物生物利用度（F）的影响 首过效应强的药物如propranolol、prazosin、 praziquantel、chlorpromazine等。 在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率（CL )降低, 首过效应减弱，药物 F 值提高。 导致药物作用或不良反应增强。,肝硬化对药物生物利用度的影响,8,肝功能不全对药物PK的影响（2）,对药物分布的影响 改变药物血浆蛋白的结合率（PB） 肝功能不全 血浆白蛋白浓度（低蛋白血症）。 蛋白结合型药物 ，游离型药物。,9,例：急性肝炎对药物血浆蛋白结合率影响,肝功能不全对药物PK的影响（3）,对药物分布的影响 内源性蛋白结合因子增多 慢性肝病时，血中游离脂肪酸 ， 可与弱酸性药物如acetylsalicylic acid 或phenobarbital等竞争蛋白结合点， 导致药物游离型 ， 药物作用 ，不良反应 。 故应降低弱酸药物临床剂量。 分布容积（Vd)增大: 药物PB， Vd, 作用增强，毒性 ,10,肝功能不全对药物PK的影响（4）,11,肝损害时，肝药酶系统（CYP，乙酰转移酶、 磺基转移酶、谷胱甘肽转移酶）活性 经肝摄取代谢的药物，药物代谢速率， 血中原形药。 非经肝摄取代谢的药物，受影响较少； 经肝代谢活化的药物，临床疗效减弱。,对药物代谢的影响,12,肝功能不全对药物PK的影响（5）,13,肝功能不全对药物PK的影响（6）,14,肝功能不全对药物PK的影响（7）,对药物排泄的影响,肝功能不全对药物PK的影响（6）,药物经胆汁排泄（如利福平、红霉素、四 环素等） 。 在慢性肝受损时，胆汁分泌障碍，药物排出受阻，可能导致药物血浓度 。,15,16,肝功能不全对药物PK的影响（7）,肝功能不全时，对药物PK全过程 有不同程度影响。具体影响程度，取决于肝功能受损程度 及药物本身特性。认识肝功能改变对药物PK/PD的影响 规律，是临床合理用药的基础。,药物对肝脏功能的损害,17,部分药物或其代谢物可能损害肝脏功能。常见损肝药物： 抗生素（氯霉素、林可霉素、红霉素、四环素、 利福平）， 解热镇痛药（对乙酰氨基酚、保泰松） 抗结核病药（异烟肼、吡嗪酰胺）等。药物性肝损害：肝细胞型；淤胆型。,药源性肝损害的发病机制（1）,特异体质反应性肝损害（氯丙嗪、磺胺、红霉素）； 药物 + 抗原或半抗原 激活细胞免疫和体液免疫损害肝脏 （胆汁淤积、肝细胞坏死）。药物毒性所致肝损害 直接肝毒性：药物干扰肝细胞功能和结构。 如大剂量对乙酰氨基酚。 间接肝毒性：干扰胆汁分泌、干扰肝细胞摄 取血中胆汁成分。如氯丙嗪。,18,药源性肝损害的类型,19,肝功能不全患者的用药问题,慎用有肝毒性的药物；药物治疗期间，定期监测肝功能， 及时发现可能 的肝损害；熟悉药物的临床药代动力学特征。熟悉药物在肝功能不全时的代谢变化规律。肝摄取率高的药物，应减量使用。,20,肝功能不全患者抗菌药物的应用要点,一般不用经肝胆代谢、排泄或肝毒性大的抗菌药物， 如大环内酯类、利福平类、四环素类及磺胺类。同时经肝代谢和经肾排泄药物，如半合成青霉素类、 头孢霉素类、喹诺酮类.使用时适当减量并监测肝功能。以原型经肾排泄的药物，如天然青霉素、氨基苷类、 头孢他定、万古霉素，可按正常剂量使用。,21,肾功能与药物清除率（1）,药物清除率决定因素： 肾功能状况、药物的清除特征。药物经肾清除的程度分类 A 主要以原型从肾排出的药物： 地高辛 氨基苷类 四环素类 青霉素 头孢菌素类 利尿药 B 主要以活性代谢物经肾排出的药物： 地西泮 利福平 异烟肼 奎尼丁,22,23,肾功能与药物清除率（2）,c. 主要以无活性代谢物经肾排出的药物， 普萘洛尔 硝酸甘油 红霉素 氯霉素 硝苯地平d. 主要通过肾外途径排泄的药物， 如胺碘酮。,A、B类药需减量或延长给药间隔一般先给正常首量，继给较小维持量。肾衰时药物维持量 =,肾功不全患者的用药剂量调整,24,。,有利较长时间维持有效血浓. 当肾衰时血清肌酐浓度10 mg/dl时,已不适用此法。延长给药间隔时间 肾衰患者给药间期 =,肾衰时血清肌酐浓度,正常剂量,1.3,1.3 即正常血清肌酐浓度（mg /dl）,肾衰时血清肌酐浓度,正常血清肌酐浓度,正常给药间期,剂量调整系数 F =,肾功不全患者的用药剂量调整系数,25,1,Fu = 药物经肾以原形从尿排出% Ki相对肾功能：患者肌酐清除率与正常 肌酐清除率（ 90 ml/min）的比值。,正常剂量 F 肾衰时给药间期 = F正常给药间期,=,肾衰时药物维持量=,Fu （Ki-1）+1,肌酐清除率的计算,(140 - 年龄）体重（kg) 72血清cr（mg/dl）,女性须加乘 0.85,26,按CLcr,简易推算剂量 CLcr 40 60 ml/min，用正常量75 %100 %； CLcr 10 39 ml/min，用正常量50 %74 %； CLcr 10 ml/min， 用正常量25 %49 %。,CLcr(ml/min) =,引起肾功能损伤的常见药物,抗菌药物：氨基苷类、磺胺类、喹诺酮类非甾体抗炎药：吲哚美辛、羟基保泰松、 布洛芬等。造影剂：碘吡啦啥、醋碘苯酸、胆影葡胺。利尿药：噻嗪类、襻利尿药、留钾类;中药 关木通（马兜铃酸，AA,致马兜铃 酸肾病(AAN）。,27,药物性肾功损害的机理,直接肾毒性:氨基苷类、头孢菌素、磺胺、 造影剂、关木通。过敏性肾损害： 利福平、磺胺、青霉素类,28,肾功能不全时药物应用原则（1）,明确临床用药适应证避免使用有损