体内药物分析总论

,韩 博,体内药物分析,体内药物分析是一门通过现代分析手段研究药物及其代谢物和体内内源性物质在体内（包括实验动物等机体）的数量与质量的变化规律的分析方法学。,DEFINITION,1. 意义、性质、对象和任务,1. 意义、性质、对象和任务,1.1 体内药物分析的意义,新药评价和开发中的意义,全面质量控制：安全、有效、可控经典药物的鉴别、检查、含量测定等理化指标，现代药物存在“化学上等价而生物学上不等价”现象。新药报批：在新药研制过程中，按照国家新药审批的有关规定，应提供药物在动物和人体内的有关药代动力学参数，如血药浓度的峰值、达峰浓度的时间、药时曲线下面积、表观分布容积、半衰期、生物利用度、肾清除率以及血浆蛋白结合率等基本数据。 为设计新药提供信息：从代谢产物中开发新药， 保泰松羟基保泰松（作用强、副作用小）前药设计，新剂型的研究，缓控释、经皮制剂等。,临床合理用药中的意义,血药浓度与药理作用 在临床药理研究中，常需进行血药浓度的测定，以了解血药浓度与药物效应之间的关系；了解血药浓度与药物的治疗指数、药物对器官、组织的致毒浓度等系列参数。影响血药浓度的因素 机体因素 a生理因素 年龄、性别、生理状况 b病理因素 c遗传因素 药物因素 a剂量、剂型因素（生物利用度问题） b药物合并使用,治疗药物监测的意义,在临床药学研究过程中涉及药物在体内各个过程的数量和质量的变化; 体内药物分析提供必要的数据和相关信息.如临床药学研究，常需进行治疗药物监测（therapeutic durg monitoringTDM），提供准确的血药浓度测定值，以实行给药方案个体化。,内源性物质研究的意义,内源性物质（Endogenous Substances）是指机体内的正常生化成分，如激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、尿酸、葡萄糖醛酸等。在正常生理条件下这些物质均处在一定浓度范围内。 当外源性物质（Xenobiotics），如药物、食品、毒物等进入体内后，内源性物质在体内的含量便会发生变化或出现异常，提示机体发生了病变。因此，通过测定内源性物质的含量，对某些疾病的诊断、预防及治疗，均具有十分重要的意义。,药物中毒解救的意义,法医检验的毒物分析 研究与刑事犯罪有关的、涉及法律问题的中毒案件中中毒物证的检验。通过检验，确定检材（饮食物、呕吐物、排泄物、血液、尸体内脏等）中是否存在某种或某类毒物，含量多少。为澄清案件性质提供科学依据。 常规农药中毒、药物中毒、食品中毒分析及相应的治疗对策提供依据指导。,兴奋剂检测的意义,运动员体内的兴奋剂（禁药）检查，都必须借助体内药物分析的方法和技术才能完成 。国际奥委会规定的禁用药物已达六大类107余种: 1 兴奋剂：麻黄素、苯丙胺等。 2 合成类固醇雄性激素的衍生物：如睾丸素、康复龙、大力补等。 3 利尿剂：如速尿、利尿酸、安体舒通等。 4 麻醉止痛剂：如杜冷丁、芬太尼等。 5 镇静剂：如普萘洛尔等。 6 肽激素：如人生长激素、红细胞生成素、促性腺激素等。,滥用药物的研究,麻醉药品、精神药品的滥用问题 国际上把滥用的精神药分为十类：酒精、尼古丁、安非他明类、鸦片类、海洛因、可卡因、大麻、幻觉剂、谵妄剂、性药等。,1.2 体内药物分析的性质,体内药物分析是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学。 它是药物分析的重要分支，又是现代药学的发展。体内药物分析直接关系到药物研制，临床试验、使用，药物作用机理探讨，药物质量评价等各阶段的工作。,1.3 体内药物分析的对象和任务,研究对象评价药物的安全性（临床前研究）动物评价药物的有效性（临床研究）人体（健康志愿者或患者）用药的安全、有效与合理人体（患者TDM ）,1.3体内药物分析的对象和任务,3从样品的来源分,1从被分析物分,母体药物代谢物内源性物质,2从生物样品种类分,均匀样品 非均匀样品,人体实验动物,1.3 体内药物分析的对象和任务,分析方法学的研究和完善提供灵敏、专属、准确可靠的分析方法与最佳的分析条件（首要任务）体内药物的测定和研究提供药物在动物和人体内的药物动力学参数、生物利用度及血浆蛋白结合率等基本数据为新药研究、老药再评价、TDM、药物滥用、司法鉴定等提供准确的药物浓度数据和合理解释内源性物质（Endogenous Substances）的测定和研究为某些疾病的诊断及治疗提供重要信息,体内药物分析的任务,2.特点与要求,一、体内药物分析的特点二、体内药物分析对分析方法的要求,2.1 体内药物分析的特点,体内药物分析的特点由分析对象的特点所决定：1干扰物质多生物样品中除了所含的待测药物及其代谢药物外，通常还会有大量的内源性物质，如蛋白质、脂肪、尿素等；同时内源性物质还可能与药物及代谢药物结合产生新的结合物等干扰分析样品一般均需经过分离、净化等前处理过程后才能进行分析 2被测成分浓度低对分析方法的灵敏度及专属性要求较高，样品含药物浓度极低，且浓度变化范围也大，一般为10-9g/ml, 有的甚至低达10-13g/ml。,2.1 体内药物分析的特点,3样品量少、不能重复取样生物样品多数在特定条件下采集，无法再次取样，且浓度低、变化幅度大，在测定前需浓缩、富集以适应分析方法要求。4药物浓度监测和药物滥用要求分析方法简便、快速5工作量大6时间短如临床急性中毒病人的解救、临床用药监护、法医检验等常需快速提供分析结果，以便及时救护。 7要求有一定硬件设备,2.2 体内药物分析对分析方法的要求,药物服用的剂量越来越小、体液中药物浓度越来越低，对体内药物分析方法提出了新的要求：1. 检测方法的高灵敏度最低检测量10-9-10-7g或10-15-10-12g2. 分离方法的高选择性、高专属性，为满足各项要求，最常用的分析方法有色谱法GC、HPLC、HPCE（high-performance capillary electrophoresis）免疫分析法RIA、EIA 联用技术GC-MS、LC-MS,3.发展概况及学科热点,一、发展概况二、学科热点问题,3.1 体内药物分析的发展概况,国外发展概况60年代初 发现药效与血药浓度关系70年代 体内药物分析方法建立80年代至今 发展迅猛，新方法不断涌现书籍出版Drug Level Monitoring1980Therapeutical Drug Monitoring1981Textbook of Biopharmaceutic Analysis1981,3.1 体内药物分析的发展概况,国内发展概况：70年代末受到关注1981年，南京药学院/中国药科大吴如金教授在“中国药学会药物分析第一次学术会议”上首次作了“体内药物分析会议”；1980年版药物分析教材中纳入部分内容。80年代中期，许多高等医药院校为本科生、硕士研究生开设了体内药物分析必修和选修课程,3.2 体内药物分析的发展概况,游离型血药浓度测定方法研究 血中游离型药物浓度(F)