抗生素的合理运用周晓琳2015

抗生素的合理运用,周晓琳三峡大学第一临床医学院感染性疾病科2012.03.,永恒的话题-抗感染与耐药,古老的问题 永远的思考,2011年，WHO世界卫生日主题抗菌素耐药性“今天不采取行动，明天就无药可用”,细菌耐药已成为全球性公共卫生问题,在美国买枪易而购抗生素难在中国买枪难而购抗生素易,抗生素滥用的现状,各种药店均可随意购买抗生素饲料中添加抗生素医疗处方中常开抗生素家庭药箱中常备抗生素感冒发烧先服抗生素,发热性疾病,感染 41%肿瘤 18%风湿免疫 11.9%其它疾病 14.4%病因未明 14.7%,感染性疾病,根据资料统计在感染性疾病中, 细菌性疾病与病毒寄生虫病大约各占50%左右,滥用抗生素的方式,对病原体或感染无效或疗效不强的药物剂量不足或过大用于无细菌并发症的病毒感染给药时间或途径不当感染已控制仍用,抗生素滥用的后果,抗菌素合理应用药治病救命应用不当毒,可致药源性疾病, 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药,过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, 如外科引流、清创产生耐药或多重感染未改用他药无指征预防用药,给何人用药？何时用药？用何种药？如何用药及用多少？用多长时间？,热点问题,给何人用药？ Who to give to?,正确的判断疾病诊断病原确定病情判断标本采取抗生素选择,重视无菌部位的标本：血培养,当前血培养存在的问题：报告不及时阳性率采样时污染培养一次（单部位）作为诊断依据采血量不够（与培养基比例不正确）采样时间不正确少（不）做厌氧培养,掌握血培养的指证,发热38或低温36，寒战，白细胞增多（计数大于10.0109/L，特别有“核左移”时），皮肤粘膜出血、昏迷、多器官衰竭，血压降低，C反应蛋白升高及呼吸加快，血液病患者出现粒细胞减少，血小板减少等，或同时具备上述几种体征时而临床可疑菌血症应采集血液培养。新生儿可疑BSI，应该同时做尿液和脑脊液培养。对入院危重感染患者应在未进行抗菌药物治疗之前， 及时做血培养。,确定炎症的血清学指标,CRPPCT脓毒症生物标记,这个问题容易回答 尽 快,何时用药？ When to give?,用何种药？ What to give?,耐药性的地域性变化及特点抗生素特性单药或双重覆盖,抗生素特性,用何种药？ What to give?,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、头霉素、碳青霉烯等氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星等四环素类：四环素等氯霉素类：氯霉素等大环内酯类：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素等林可霉素和克林霉素类：克林霉素等多肽类：万古霉素、替考拉宁、多粘菌素等利福霉素类：利福霉素等其他抗菌药物：磷霉素等化学合成药物：喹诺酮、磺胺类、噁唑烷酮、呋喃类、甲/替硝唑等,抗菌药物的分类, -内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头霉素类单环类氧头孢烯类, -内酰胺类抗菌药物的分类,青霉素类 penecillins,头孢菌素类 Cephalosporins,第一代头孢菌素,头孢烯,第一代头孢菌素适应证,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,第四代头孢菌素,四价氮原子,-内酰胺酶抑制剂合剂 lactam/lactamase inhibitor,酶抑制剂品种舒巴坦 （Sulbactam)克拉维酸（Clavulanic acid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制剂作用通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用，扩大抗菌谱，增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦舒巴坦克拉维酸合剂的抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性合剂不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证,产内酰胺酶细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌、产酶菌与厌氧菌的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗 不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,品 种 亚胺培南 Imipenem、 美罗培南 Meropenem 帕尼培南 Panipenem、厄他培南 Ertapenem 比阿培南 Biapenem抗菌谱极广需氧G+菌：链球菌属、MSSA等肠杆菌科，对ESBL稳定性高 铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快）厌氧菌适应证多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗不良反应亚胺培南偶可引起抽搐，不适用于中枢神经系统感染,1,碳青霉烯类 Carbapenems,头霉素类 Cephamycins,品 种头孢西丁 Cefoxitin，头孢美唑 Cefmetazole头孢替坦 Cefotetan抗菌活性与第二代头孢菌素相似也有将头霉素类归入第二代头孢菌素抗菌特点对ESBL稳定对厌氧菌、军团菌有效适应证敏感菌所致呼吸道、尿路等感染需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手术的预防用药,7,单酰胺类 Monobactams,品种 氨曲南Aztreonam抗菌谱 窄对肠杆菌科和绿脓具强大作用对G菌无抗菌活性适应证 适用于各类G菌感染不良反应 少与青霉素及头孢菌素交叉过敏反应发生率低在密切观察下可用于青霉素过敏或头孢菌素过敏患者,氨 基 糖 苷 类,氨基糖苷类 Aminoglycosides,特点：抗菌谱广主要作用于G-菌对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用品种： 庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、 奈替米星、新霉素、大观霉素、异帕米星,链霉素,链霉胍,大 环 内 酯 类,大环内酯类 Macrolides,品 种14元环红霉素 Erythromycin克拉霉素 Clarithromycin罗红霉素 Roxithromycin地红霉素 Dirithromycin15元环： 阿奇霉素 Azithromycin16元环:麦迪霉素 Midecamycin 乙酰麦迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin交沙霉素 Josamycin,红霉素,特 点抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌国内肺炎链球菌等G菌对其耐药性高（70%）不同品种间有一定的交叉耐药性血浓度低，不易透过血脑屏障主要不良反应为胃肠道反应、静脉炎,大环内酯类 Macrolides,糖 肽 类,糖肽类 Glycopeptides,品 种万古霉素 Vancomycin去甲万古霉素 Norvancomycin替考拉宁 Teicoplanin特 点主要作用于各种G菌包括耐药金葡菌、肠球菌体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性,C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 HCl,MW 1485,Vancomycin,糖肽类 Glycopeptides,适应证万古霉素及去甲万古霉素金葡菌（包括MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎、异物相关感染PRSP所致脑膜炎粒细胞缺乏者感染口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎替考拉宁MRSA及MRSE所致败血症、骨髓炎、肺炎、异物感染链球菌属及肠球菌属所致严重感染粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染,多 肽 类,多粘菌素类 Polymyxins,主要品种：多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（粘菌素，colistin）药效学对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性多粘菌素B优于多粘菌素E药动学： 主要由肾脏排出，t1/2 6h不良反应：肾毒性22（多粘菌素B较E明显） 神经毒性,磷 霉 素 类,磷霉素 Fosfomycin,特 点抗菌谱广，对MRS等耐药菌有效与其他抗菌药无交叉耐药及交叉过敏不良反应少见1 g 磷霉素含钠0.32g，控制钠盐摄入者需注意适应证常与其他抗菌药合用治疗多重耐药菌感染如与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染磷霉素氨丁三醇口服用于治疗单纯下尿路感染、肠道感染,化学合成抗菌药物,喹诺酮类 Quinolones,常用品种第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星、左氧氟沙星第四代：新喹诺酮类（newer quinolones）加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,环丙沙星,特点抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其对GNB具有强大抗菌活性。体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度。半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便。多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗。,喹诺酮类 Quinolones,喹诺酮类 Quinolones,不良反应胃肠道反应：最常见中枢神经系统反应：失眠、头晕、头痛较严重：幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作肌肉骨骼系统：不用于mic,Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,C max,AUC,Tmic,-内酰胺类:TimeMIC,氨基糖苷类:剂量依赖,万古霉素:?TimeMIC,氟喹诺酮类:Peak/MIC AUC/MIC,时间依赖,浓度依赖,杀菌特性,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,时间依赖 杀菌作用非浓度依赖 无PAE,青霉素类，四环素第一、二、三代头孢氨曲南,阿齐霉素，,缩短投药间隔， 尽量延长超MIC时间,浓度依赖 杀菌作用浓度依赖 有较好PAE,氨基甙类，甲硝唑喹诺酮类,提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日一次（,介于二者之间杀菌作用非浓度依赖 有一定PAE,第四代头孢碳青霉烯类，万古霉素大环内酯，林可霉素,介于二者之间,浓度依耐性抗生素,抗生素的活性随药物浓度增加而增加临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10; AUC/MIC 125 (FQ)这类药物有：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素,浓度非依耐性抗菌药物,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,合理应用抗生素根据药代动力学和感染部分选药,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类危重病合并金葡菌、绿脓杆菌：万古霉素、复达欣、泰能、罗氏芬+丁安卡那联合用药对绿脓杆菌有协同作用,合理应用抗生素制定抗生素应用指南,膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素病情轻可口服，中度可肌肉注射，病重可联合静点2-3种抗生素用抗生素前必须清除病灶，如脓肿引流或切开 各级医师开药范围低年资住院医师用二代头孢菌素，主治医师可用三代头孢或联合其他抗生素，副主任医师以上可用第四代头孢菌素或泰能，美罗培南,合理应用抗生素原则上使用窄谱抗生素,广谱抗生素需控制用药时间，重症感染可联合应用2-3个窄谱抗生素抗生素应用3天，不好则换，有效可再连续应用3-4天预防用药和治疗用药有区别预防用药是指在清洁手术时使用抗生素，有感染者称治疗用药。,抗生素在老年人中的应用,尽量避免使用毒性大的抗菌药物可减量应用毒性低的内酰胺类抗生素宜用杀菌剂,抗菌药物在孕妇的应用,禁用有致畸或明显毒性的药物，如四环素类、磺胺类、TMP、氯霉素、甲硝唑、利福平药物对母体和胎儿有一定的毒性作用或影响者，应避免在妊娠期应用，如氨基糖甙类、万古霉素、喹喏酮类、异烟肼等,创伤时抗菌素应用,选择广谱，有效(杀菌而非抑菌)，能覆盖SSI大多数病原菌的抗菌素，兼顾安全、价廉心血管头颈胸腹壁四肢主要为葡萄球菌，选用第一代头孢菌素，如头孢唑啉，头孢拉定腹盆腔手术主要为G-菌，选头孢二代，头孢三代，如头孢呋辛，头孢噻肟,创伤时抗菌素应用,下消化道、妇产科、口咽手术易有厌氧菌感染，第、代头孢菌素加甲硝唑，或用同时具有抗厌氧菌的哌拉西林肝胆手术可用在肝胆组织中形成较高浓度的头孢曲松或头孢哌酮,初始治疗用青霉素 第一时间选择正确 花费少剂量低 一开始就重拳出击 低剂量=副反应少 低剂量 耐药性 长疗程 很少长于7天,传统 新的,Lipman and Boots Crit Care Resusc December 2009,新的治疗方案,低剂量抗生素暴露能产生耐药性,如何用药及用多少？ How and how much?,经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择,经验性治疗：根据患者临床表现及其他证据，参考既往经验及本区域细菌耐药监测数据，推断可能的致病菌，选用合适的抗菌药物进行抗感染治疗目标性治疗：获取病原学证据后，根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗,经验性治疗,目标性治疗,患者入院后,根据流行病学特点根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断收集标本送检,培养或药敏结果,选择抗菌药物,根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物,依据本单位抗菌谱选择初始经验性抗生素治疗方案（如果能够获得）开始广谱抗生素治疗以覆盖所有（大部分）可能病原微生物获得微生物学结果后改变抗生素治疗方案，如尽