关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨

关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨,军事医学科学院307医院 徐建明,转移性结直肠癌药物治疗的发展,CRC的化疗和生存期,中位OS,BSC,5-FU,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Karapetis, et al. NEJM 2008,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗5,贝伐珠单抗4,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,月,15,10,5,20,25,30,0,目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物,Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.,如何合理选择靶向药物，从而最大限度地延长患者的生存期呢？,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑,Crystal研究EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益,KRAS野生型患者的生存获益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，在国内，一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主,来源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益,mCRC一线治疗III期研究COIN研究:西妥昔单抗 XELOX/FOLFOX,持续性* XELOX or FOLFOX,Arm A,R,既往未曾治疗的mCRC(n= 2445),Arm B,持续性 XELOX or FOLFOX + cetuximab,Arm C,间断性*XELOX or FOLFOX,65% XELOX; 35% FOLFOX,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),主要终点: KRAS 野生型患者OS次要终点: KRAS突变型患者OS，PFS，缓解率,COIN 研究：KRAS 野生型患者疗效,*Odds ratio,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010,EGFR抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型mCRC患者结果不一致,多个III期临床研究显示，安维汀联合多种化疗方案，均有生存获益,在大型观察性研究中，安维汀联合多种化疗方案均能获得PFS获益,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Prausova, et al. WCGC 2009; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,在大型观察性研究中，安维汀联合多种化疗方案均能获得OS获益,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Prausova, et al. WCGC 2009; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,First-BEAT (n=1,914)1,BRiTE (n=1,953)2,德国研究 (n=1,620)3,捷克研究 (n=1,040)4,ARIES(n=1,041)5,中位OS(月),mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响,每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图,KRAS检测,KRAS突变率：41.2%,PIK ex. 20检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIK ex.20突变率：3.1%,BRAF检测,KRAS野生型中BRAF突变率： 7.2%,NRAS检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率 ：4.8%,四基因野生型比例： 50.4%,RR:24.2%,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,RR:41.2%,De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62,绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,KRAS突变对安维汀作用的影响：AVF2107g研究,前瞻性的肿瘤取样在前期安维汀 III期研究AVF2107 (IFL 安维汀) 中已经进行分析了KRAS或其他生物标志的突变是否可以预测以安维汀为基础的临床获益,1. Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335 2. Ince et al., J Natl Cancer Inst. 2005;97:981-988.,AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗都能使患者获益,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,AVF2107g研究不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长PFS,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,AGITG MAX研究: KRAS分析,Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P),希罗达 (n=156)KRAS WT=70; KRAS MT=33BRAF WT=92; BRAF MT=9,安维汀 + 希罗达 + 丝裂霉素 (n=158*),* 未对该组进行KRAS 和BRAF 分析,主要研究终点PFS次要研究终点OS, RR, 安全性，生活质量等,AGITG MAX 研究: 不同KRAS下状态的 PFS,Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P),KRAS WT,KRAS MT,PFS estimate,06121824,Time (months),PFS estimate,06121824,Time (months),1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,CB (n=78)C (n=70),CB (n=33)C (n=33),p=0.09,p=0.02,5.9,8.8,6.2,9.4,C = 希罗达; CB = 希罗达 + 安维汀,以下生物标记物无论野生型或突变型安维汀均可使患者获益,Ince et al. JNCI 2005,mCRC中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴 5-FU/LV +伊立替康静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂静注 5-FU/LV +伊立替康依立替康 + 奥沙利铂静注 5-FU/LV LV5FU2,一线治疗方案,晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长,靶向药物如何与化疗联合更好布局、合理应用呢？,晚期结直肠癌治疗中如何合理布局两类靶向药物,mCRC中靶向药物的选择,从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益贝