anti-cancer

49章抗恶性肿瘤药,人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了5060万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡。,抗恶性肿瘤药存在的问题,1.对大多数恶性瘤疗效仍不高2.毒性大：(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应;(3)脱发; (4)肝肾损害3.耐药性,第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类,一、对生物大分子的作用及药物分类1.影响DNA、RNA合成的药物机制：(1)与代谢物竞争(2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成,2.直接破坏DNA并阻其复制的药物,烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等4.影响蛋白质合成的药物：(1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素(2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱(3)干扰氨基酸供应药：a-门冬氨酸5影响激素平衡发挥抗癌作用的药物肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素,二、对细胞增殖动力学的影响,(一)两类细胞群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖增殖期细胞数增长比率=( GF) 总细胞数GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对药物敏感GF小：晚期。慢性白血病、多数实体瘤，对药物敏感,2.非增殖细胞群：对药物不太敏感，是复发根源(G0期),(二)药物分类；,1.周期非特异性药物：杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 (1)氮芥、丝裂霉素，选择性低，对瘤与骨髓细胞杀灭曲线斜率接近，毒性大(2)多数烷化剂、多数抗癌抗生素：相反2.周期特异药物： 对增殖周期某期有较强作用。抗菌素代谢药：S期长春碱类：M期,第二节 常用的抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac、 HU等原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)竞争与酶结合(2)以伪代谢物参与代谢结果：抑 DNA、RNA与蛋白质合成,共性：作用于S期、是周期特异药物,1.起效慢2.大多数对白血病有效(5-FU除外)3.长期应用可产生抗药性 4.选择性不高、不良反应常见,5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil; 5-FU),药理作用：5FU5FDUDP氧尿苷酸 脱氧胸苷酸适应症：较广1.绒癌：与 ACTD并列首选2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌（平均25%）。肝A注射对肝癌有一定疗效3.头颈部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌耐药机制： 酶15-FU 5FDUMP2.促胸苷激酶、促胸苷脱氧胸苷酸,甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX）,机理： 嘌呤前体 肌苷酸MTX DNA、RNA、蛋白合成二氢叶酸还原酶二氢叶酸 四氢叶酸dTMP适应症：白血病、绒癌不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸,6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine;6-MP),药理作用：肌苷酸6-MP硫化肌苷酸腺苷酸 鸟苷酸适应症：1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗急粒、慢粒、单核粒2.绒癌：疗效不如5-FU、ACTD、 MTX3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP更强、较持久，多用,阿糖胞苷(cytarabin; AraC),机制：1.AraC阿糖胞苷三磷酸DNA多聚酶2.掺入DNA，抑制DNA复制适应症： 急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28,羟基脲(hydroxyurea；HU),机制： HU核苷酸还原酶胞苷酸 脱氧胞苷酸适应症：1.慢粒：疗效不亚于亚消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50以上2.黑色素瘤(12),二、直接破坏 DNA并阻止其复制的药物,(一)烷化剂 CH2机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应)结果：(1)通常与 DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合(共价)(2)与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制DNA断裂有丝分裂停止细胞死亡,特性：,1.周期非特异药物2.广谱缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸,氮芥( nitrogen mustard),特点：1.起效快：iv 3 min内起效2.短：数min被破坏，但作用后果持久,适应症：,1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌肿瘤医院治疗 1180例，总有效率6571，其中的423例重获放疗机会5年生存率122例(10.33%)不良反应：常见、明显(见上)此外，iv不能漏出皮下(可致坏死),环磷酰胺( Cyclosphosphamide；CTX),药理作用：CTX磷酰胺氮芥与DNA交联特点：1.抗瘤谱广2.化疗指数较多种烷化剂大3.大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药4.可po,适应症：,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效50902.卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞瘤(40)3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解 4.治疗自身免疫性疾病几乎什么瘤都用,不良反应：,1.骨髓抑制2.脱发较其他烷化剂大(3060)3.出血性膀胱炎,噻替派( Thio-TEPA),特点：1.选择性高、抗瘤谱广2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射3.胃肠反应少而轻,适应症：,乳腺癌(30)、卵巢癌(31)、肝癌、恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌,白消安( Busulfan，马利兰 Myleran),慢粒:8090，缓解期，34年，首选卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine)脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病,(二)抗生素类,丝裂霉素(Mitomycin)药理作用：与 DNA的双链交叉联结，为周期非特异药物适应症：乳癌(34.7)、胃癌(26.9)结、直肠癌(18.5)、胰癌(20.8)胆道癌（16.9）、慢粒、恶性淋巴瘤,不良反应：,除常见的毒性除外，还可引起下述毒性：1.心脏毒性：突发心衰2.漏出血管外可致坏死3.肾毒性,博莱霉素( Bleomycin，平阳霉素),作用：使 DNA单链断裂DNA复制适应症：1.鳞状上皮癌、食道(3050，首选)、头颈(2055)、阴茎、外阴、宫颈癌2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治,不良反应：,肺纤维化与剂量正相关70岁，14.5；70岁，68,顺铂( Cisplatin)及卡铂( Carboplatin),药理作用：与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能适应症：1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈2.食道癌：+平阳、+VCR，有效703.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效,不良反应：,顺铂：主要是肾毒性、胃肠反应、听力 、神经炎卡铂：骨髓抑制,三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物,嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素 D( Dactinomycin)机制：嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶mRNA合成,适应症：,1.绒癌：恶性葡萄胎：50-702.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好803.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等,阿霉素（Doxorubicin，ADM),药理作用：嵌入DNA之间mRNA生成和DNA复制特点：抗瘤谱广、疗效高适应症：乳癌(3143)、肺癌(1236)骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤,不良反应：,除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰总量应550 mgm2柔红霉素( Daunorubicin，正定霉素)小儿急淋(60)、急粒,四、影响蛋白质合成药,长春碱类药物：长春碱( vinblastin; VLB)、长春新碱( vincristin; VCR)机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 微管装配与入锤体形成作用于 M期，使有丝分裂停止于中期,适应症：,VLB：急白、淋巴瘤、绒癌VCR：急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳癌(20)、肺癌,不良反应：,VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,紫杉醇( Taxol),来源：从紫杉及红豆杉分离出机制：抑制有丝分裂纺锤体形成适应症：卵巢癌(30)、乳癌(50)恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、白血病,联合应用抗肿瘤药物的原则,目的：1.抗瘤效果2.耐药瘤株产生3.药物毒副作用,原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物急性白血病：用药先后与实体瘤相反联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制例：羟基脲 AraC 核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶,(2)互补抑制,抑核酸合成药+直接损伤生物大分子的药物 DNA的修复例阿霉素 + 环磷酰胺 治淋巴肉瘤抑RNA合成 破坏 DNA 及乳腺癌疗效抑 DNA复制、,3.从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性如抑制骨髓