脑小血管病的病理机制与临床-徐沙贝

脑小血管病的病理机制与临床,华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科徐沙贝,历史,19世纪末至20世纪初，Binswanger和Alzheimer发现Binswanger病1955-1973：Fisher结合临床与尸检1970s，CT问世：最初只关注梗死；1986：白质疏松近年来，MRI的广泛使用和对这类病人的长期随访，使我们有了新的认识。,临床被低估的高患病率,中国现有卒中患者约750 万无症状卒中患者约有3750 万,Das RR, et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring Study. Stroke. 2008(In press).,Stroke. 2011;42,重视脑小血管病,隐袭，可以无症状，容易被忽视患病率高 无卒中病史的社区人群中 10%存在“静息”卒中病灶。MRI（T2FLAIR、GRE、SWI、DTI等）卒中（2-3倍风险）认知功能减退、痴呆血管性认知功能障碍：无症状性卒中比症状性卒中多5倍SPS3的基线数据显示：近半数受试者有MCI既往研究过于关注AD，而忽视SVD抑郁：SPS3的基线数据显示：约1/5。死亡近10-20年：并非良性，及时敲响警钟,定义,脑小血管各种病理过程（脑白质、深部灰质）小动脉微动脉毛细血管有时累及小静脉：静脉胶原性疾病 常常是系统性疾病，累及机体各个器官与部位的血管，脑部常常是主要靶器官。早期往往无症状，可能有血管痉挛、自动调节损害、低灌注。栓塞梗死可能是晚期表现。,研究现状,活体无法看见，导致既往关注不够机制不清，动物模型难以模拟临床表现多样影像学上的脑白质损害=小血管病变误区：缺血性（腔梗和白质病变）治疗上要注意出血的危险,分类,小动脉硬化散发或遗传性脑淀粉样血管病遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病）炎性或免疫介导的小血管病（血管炎）静脉胶原性疾病其它小血管病,多种病因，迄今未明（动物模型难以模拟）可能的发病机制，尚未证实。随着衰老，弥漫性内皮功能损害，血脑屏障整体性逐渐受损，物质漏入血管壁损害管壁，漏入血管周围组织，可能导致白质疏松。炎症、脱髓鞘、胶质疤痕、管壁增厚僵硬、管腔缩小堵塞，最终导致腔梗、脑实质损害。,遗传与基因多态性,家族史是明确的独立危险因素随着年龄增长，家族史的影响减弱一些基因多态性被发现内皮功能减退代谢途径（血管紧张素、亚甲基四氢叶酸还原酶）血液学因素（纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活物）炎症介质（白介素、肿瘤坏死因子）单个基因对于发病的作用相对弱,血脑屏障功能的减退,传统观点：高血压血管痉挛微粥样斑、脂透明变性、纤维蛋白样坏死血管狭窄/闭塞供血区缺血、白质疏松、腔梗。不好解释微出血高场强MRI看到穿通支管壁有含铁血黄素沉积、造影剂的渗出腔梗常沿着穿通支发生，而不是多在穿通支的终末端。不完全腔梗的概念白质深部或基底节区穿通支节段性周围有水肿、血管周围神经元损伤血管危险因素控制以后新的可能：血脑屏障功能减退，小血管内皮细胞功能受损穿透性增加蛋白、炎性物质、炎性细胞、红细胞进入小血管壁、进入血管周围的组织小血管壁受损、腔梗、白质损害、扩大的血管周围间隙、微出血，血栓也可能继发于血管壁损害。,增强像显示血管通透性,脑小血管病的影像学表现,深部腔梗 年龄相关的 大出血 微出血 扩大的血管,白质疏松 周围间隙 （dilated perivascular spaces，DPVS）,几乎相同的发病机制 脑萎缩,脑小血管病的影像学表现,基底节区的DPVS 白质中的DPVS 腔梗 vs DPVS与高血压独立相关 与脑叶的微出血独立相关,PVS的影像学表现,深部腔梗,皮质下、室周、基底节、内囊、丘脑和桥脑腔梗可以在白质疏松之中DWI高信号、T2flair高信号、T1低信号（大小未统一，3-20mm）,深部腔梗,发病机制也可能是大动脉粥样硬化或心源性病因腔梗是多发或伴有中至重度白质损害，才能认为是小血管病与扩大的血管周围间隙的鉴别,深部腔梗,可出现急性症状，也可无症状症状体征及梗死部位的不同，并不能提示发病机制，不能因此针对性防治个体化病因学的探究,深部腔梗的不同预后表现,1年后,深部腔梗,短期预后通常好易复发，有症状的卒中远期易出现明显认知功能损害、痴呆远期易发生抑郁远期影响生活自理能力、跌倒,白质疏松,年龄相关、高血压相关其他血管危险因素相关性的证据尚未发现女性可能多见，女性偏头痛频率与白质疏松严重程度可能相关初期在室周，多见于额叶白质越严重，进展越快,白质疏松,80% 60岁以上高加索人2/3痴呆患者，1/3 AD患者有遗传倾向,白质疏松,白质疏松=SVD（影像学与尸检病理学）T2flair弥散张量成像（DTI）、磁化传递率（MTR）,白质疏松,FLAIR 平均弥散率图 分数各向异性图,DTI白质疏松腔梗,白质疏松,病理学：从轻到重的各种表现白质苍白化扩大的血管周围间隙组织梗死胶质增生轴突减少血管周围泡沫细胞和各种促炎介质浸润小血管内皮完整性破坏静脉胶原病,白质疏松,早期无症状与以下表现相关：认知功能减退、痴呆抑郁步态障碍和跌倒（尤其是室周额叶）初次卒中、卒中复发、腔梗小便功能障碍死亡,白质疏松,防治只有小样本研究显示，ACEI、他汀可能延缓白质疏松的进展。,脑微出血,2-5mm GRE、SWI系统回顾发现：5%健康成年人34% 缺血性卒中23% 首发缺血性卒中44% 复发缺血性卒中60% 非外伤性颅内出血52% 首发颅内出血83% 复发颅内出血,脑微出血,皮质下深部微出血（小动脉硬化）好发于后部脑叶，与CAA类似。相关于心血管危险因素更严重的深部腔梗更严重的白质疏松脑叶微出血（可能提示或预示脑淀粉样血管病）脑叶微出血，相关于ApoE4基因型CAA，白质中的DPVS,脑微出血,GRE只有SWI敏感性的三分之一尸检发现，SWI上病灶：急性出血陈旧出血的含铁血黄素沉积物小腔隙周围的含铁血黄素病理学淀粉样蛋白沉积于血管壁，不一定见于所有脑微出血患者，有动物模型支持假说：A从脑实质通过PVS到达动脉管壁。80% AD患者有不同程度CAA，脑叶微出血有提示意义。,脑微出血,与症状性颅内出血相关其严重程度可能与认知功能损害相关在CADASIL中，微出血数量与认知功能损害无关，但与生活依赖度相关,分类,小动脉硬化散发或遗传性脑淀粉样血管病遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病）炎性或免疫介导的小血管病（血管炎）静脉胶原性疾病其它小血管病,小动脉硬化,最常见的类型系统性损害：肾、视网膜与年龄、高血压、糖尿病、吸烟、既往卒中或TIA史、过量饮酒、高同型半胱氨酸、高脂血症等血管危险因素相关，尤其是高血压相关目前，危险因素相关性的证据尚不充分。,小动脉硬化,年龄相关性血管危险因素相关中膜平滑肌的丢失、纤维玻璃样物质沉积、管腔狭窄、管壁增厚脂质透明变性（轻）纤维蛋白样坏死（重）微粥样斑（动脉粥样硬化的远端表现）微动脉瘤节段性动脉解构（狭窄和扩张）,脂质透明变性,纤维蛋白样坏死,微粥样斑,防治,抗血小板，西洛他唑可能有效降压控制血糖他汀可能无效颈动脉内膜切除术可能有效Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial (SPS3)双抗无收益，反而增加出血降压很可能有益，特别是减少出血性卒中,分类,小动脉硬化散发或遗传性脑淀粉样血管病遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病）炎性或免疫介导的小血管病（血管炎）静脉胶原性疾病其它小血管病,脑淀粉样血管病（CAA）,脑叶出血和认知功能损害的主要病因可以导致白质损害和脑微出血淀粉样蛋白沉积于软脑膜和脑皮质小-中型动脉血管壁的中膜和外膜枕叶颞叶容易受累与AD有重叠AD患者90%以上有CAA，25%有严重CAA不到50%的CAA患AD,患病率高,脑淀粉样血管病（CAA）,病理平滑肌细胞减少管壁增厚管腔狭窄管壁同心性裂开微动脉瘤形成血管周围微出血毛细血管闭塞,脑淀粉样血管病（CAA）,研究发现比相同年龄普通人和只有AD的患者，其白质损害更重白质损害独立于出血，与认知损害相关后部白质更易受累微出血多见于后部皮质管壁厚的患者，微出血数量更多。,脑淀粉样血管病（CAA）,研究发现DWI发现15% CAA患者（发生频率高）存在亚急性的无症状微梗死，且与SWI上的出血数量相关，而与传统的血管危险因素无关。每人每年新发微出血1.4次，症状性颅内出血0.14次。基线微出血数量越多，新发微出血的可能性越大基线微出血数量与认知功能损害、生活依赖度和死亡率相关。 多数患者无症状，但是实际危害相当严重,CAA影像学表现,微出血,晕染效应blooming effect,GRE vs. SWI,皮质表面铁质沉积与皮质微梗死,脑叶出血与皮质蛛网膜下腔出血,降压有助于减少颅内出血的发生,抗栓治疗不安全,一些小样本研究发现阿司匹林和华法林会增加出血风险微出血数量越多，出血风险越大,分类,小动脉硬化散发或遗传性脑淀粉样血管病遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病）炎性或免疫介导的小血管病（血管炎）静脉胶原性疾病其它小血管病,遗传性小血管病,CADASILMELAS遗传性多发脑梗死性痴呆瑞典型与CADASIL类似，但基因型不同缺乏颞极白质受累更多累及脑桥常染色体显性遗传视网膜血管病并脑白质营养不良（AD-RVLC）,遗传性小血管病,CARASIL法布里病COL4A1突变所致小血管病,分类,小动脉硬化散发或遗传性脑淀粉样血管病遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病）炎性或免疫介导的小血管病（血管炎）静脉胶原性疾病其它小血管