吉非替尼说明书(英译中)

IressaIressa 中文说明书中文说明书 药品名称 通用名 吉非替尼片 英文名 Gefitinib Tablet Iressa ZD1839 注 印度版英文名为 Geftinat 性状 褐色 椭圆形 双凸面 薄膜衣片 一面印有 250 另一面 geftinat 每片含吉非替尼 250mg 药理毒理 1 药物动力学特性 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 该 酶通常表达于上皮来源的实体瘤 对于 EGFR 酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤 的生长 转移和血管生成 并增加肿瘤细胞的凋亡 在体内 吉非替尼广泛抑 制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长 并提高化疗 放疗及激素 治疗的抗肿瘤活性 在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细 胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状 2 药物代谢动力学特性 静脉给药后 吉非替尼迅速廓清 分布广泛 平均清除半衰期为 48 小时 癌症患者口服给药后 吸收较慢 平均终末半衰期为 41 小时吉非替尼每天给药 1 次出现 2 8 倍蓄积 经 7 10 天的给药后达到稳态 24 小时间隔用药 循环血 浆药物浓度一般维持在 2 3 倍之间 3 吸收 口服给药后 吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时 癌症患 者的平均吸收生物利用度为 59 进食对吉非替尼吸收的影响不明显 在一项 健康志愿者的实验中 当 pH 值维持在 pH5 以上时 吉非替尼的吸收减少 47 见 4 4 和 4 5 节 3 分布 在吉非替尼稳态时的平均分布容积为 1400L 表明组织分布广泛 血浆蛋 白结合率近 90 吉非替尼与血清白蛋白及 l 酸性糖蛋白结合 4 代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶只有 CYP3A4 体 外研究显示吉非替尼可能有限的抑制 CYP2D6 酶 在一项临床试验中 吉非替尼 与 metoprolol 美多心安 一种 CYP2D6 酶底物 合用使该组的作用有少量的 增高 35 其实际临床意义尚未估计 在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用 并且对其它的细胞色素 P450 酶 也没有显著抑制作用 体外 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确 定 N 丙基吗啉类的代谢 喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的 氧化脱氟作用 在人血浆中分离到的主要代谢物是 O desmethyl 吉非替尼 它 对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍 因此对吉非替尼的临床 活性无明显作用 5 清除 吉非替尼总的血浆廓清约为 500mL min 主要通过粪便排泄 约 4 通过肾 脏以原型和代谢物的形式清除 6 特殊人群 根据人群用药资料 没有发现稳态血药浓度与患者的年龄 体重 性别 种族或肌苷清除率之间有相关性 肝功能损害在一项有 31 名实体瘤患者 他们中肝功能为正常的有 14 名 中 度肝功能损害的有 13 名 由于肝转移出现重度肝功能损害的有 4 名 参加的临 床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价 研究表明 日服 250 mg 本品 28 天后 达到稳态的时间 总血浆清除率及稳态值 Cmaxss AUC24SS 在肝功能正 常组和中度肝功能损害组之间是相似的 4 名由于肝转移出现重度肝功能损害 的患者其稳态值与肝功能正常组也相似 未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害 的患者中进行本品的研究 7 药物相互作用 体外试验证实吉非替尼通过 CYP3A4 代谢 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 已知的强 CYP3A4 诱导剂 同时给药 吉非替尼的平均 AUC 降低 83 见警告和预防节 在健康志愿者中将吉非替尼与 itraconazole 一种 CYP3A4 抑制剂 合用 吉非替尼的平均 AUC 增加 80 由于药物不良反应与剂量及作用时间相关 该 结果可能有临床意义 与能引起胃 PH 持续升 5 的药物合用 可使吉非替尼的平均 AUC 减低 47 见警告和预防和药物代谢动力学特性节 对人肝微粒体进行的体外试验证实 吉非替尼主要通过肝细胞色素 P 450 系统的 CYP3A4 代谢 所以吉非替尼可能会与诱导 抑制或为同一肝酶代谢的药 物发生相互作用 动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用 体外研究显示吉 非替尼可有限地抑制 CYP2D6 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物 或药物类别 影响影响吉非替尼吉非替尼的药物的药物 已证明的相互作用 抑制 CYP3A4 的药物 在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑 一种 CYP3A4 抑制剂 合用 吉非 替尼的平均 AUC 升高 80 由于药物不良反应与剂量及暴露量相关 该升高可 能有临床意义 虽然未进行与其他 CYP3A4 抑制剂相互作用的研究 但这一类药 物如酮康唑 克霉唑 Ritonovir 同样可能抑制吉非替尼的代谢 升高胃 pH 值的药物 在健康志愿者中进行临床研究 表明与能明显持续升高胃 pH 至 5 的药物 合用 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47 这可能降低吉非替尼疗效 利福平 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 已知的强 CYP3A4 诱导剂 同时给药 吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83 理论上可能有相互作用的药物 其他 CYP3A4 诱导剂 诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度 因此 与 CYP3A4 诱导剂 如苯妥因 卡马西平 巴比妥类或圣约翰草 合用可降低疗 效 吉非替尼吉非替尼对其他药物的作用对其他药物的作用 已证明的相互作用 通过 CYP2D6 代谢的药物 在一项临床试验中 吉非替尼与美托洛尔 一种 CYP2D6 酶底物 合用 使美 托洛尔的暴露量升高 35 这被认为不具有临床相关性 吉非替尼与其他由 CYP2D6 代谢的药物同服 可能会升高后者的血药浓度 理论上可能有相互作用的药物 华法林 虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究 在一些服用华法林的患者中 报告了 INR 增高和 或出血事件 服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间 或 INR 的改 见注意事项 长春瑞滨 在 II 期临床研究中 将本品与长春瑞滨同时服用 显示本品可能会加剧长 春瑞滨引起的中性白细胞减少作用 8 临床研究 临床研究 两项大型的 II 期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移 性非小细胞肺癌 NSCLC 的有效性和安全性 患者的 WHO 体力状况评分为 0 2 并且必须为既往化疗失败者 IDEAL1 研究 0016 既往接受了 1 或 2 个化疗 方案 并且至少有一个包括铂类治疗 中位年龄为 59 6 岁 28 85 岁 n 209 IDEAL2 研究 0039 既往接受了 2 个或以上化疗方案 该化疗方案包括 同时或先后接受了铂类和多西紫即嫉闹瘟 中位年龄为 61 岁 30 84 岁 n 216 两个研究设计相似 均为双盲 平行组 多中心 评估了两个 吉非替尼口服剂量 250 mg 天和 500 mg 天 患者被随机分配在这两个剂量 组 在 IDEAL1 中主要研究终点为肿瘤客观缓解率 次要研究终点为疾病相关症 状改善 在 IDEAL2 中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善 率 每周以 LCS 进行测定 疗效结果 对于 IDEAL1 和 IDEAL2 疗效结果的 总结见下表 不考虑 WHO 体力状况评分 0 1 或 2 和既往接受的化疗次数 两个 研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似 大多数患者 肿瘤客观缓解发生于治疗的第 1 个月 少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第 4 个月发生 a 在 IDEAL1 试验中 无论是 250 mg 还是 500 mg 日本患者的客观缓解 率要比非日本患者的高 250 mg 为 27 5 9 6 500 mg 为 27 5 11 1 未 调整的比值比 两组合并 为 3 27 p 0 002 在多变量分析时 调整了性别 组织学和身体状况后 这一差异不再有统计学意义 调整后的比值比为 2 13 p 0 068 b 基于症状改善可评估人群 250 mg n 67 500 mg n 73 数 据截止时仍在继续 FACT L 肺癌患者生活质量测定量表 NC 未计算 PFS 无进展生存 安全性 本品的安全性情况在两项研究中是相似的 不良事件的发生率和严 重程度呈剂量相关性 见 不良反应 结论 临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治 疗可达到持续的客观缓解 在中国进行的临床研究 在中国的 5 个临床研究基地中进行了临床研究 以 评估吉非替尼片 250 mg 日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客 观缓解率 共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250 mg 受试者的人 口学和疾病特征情况如下 男性 91 人 57 2 女性 68 人 42 8 年龄均 数 标准差 为 56 5 岁 11 3 中位数为 57 岁 范围 最小值 最大值 在 31 0 84 0 岁 年龄组情况 18 60 岁组有 91 人 57 2 60 70 岁组有 46 人 28 9 70 岁以上组有 22 人 13 8 吸烟状况 不吸烟者有 90 人 56 6 曾吸烟者有 37 人 23 3 偶尔吸烟者有 3 人 1 9 经常吸烟者有 29 人 18 2 组织学分型 鳞癌有 29 人 18 2 腺癌有 105 人 66 未分化癌 有 5 人 3 1 大细胞癌有 1 人 0 6 腺鳞癌有 7 人 4 4 细支气管肺泡 癌 BAC 有 12 人 7 5 入选时非小细胞肺癌状态 局部晚期 MO 有 26 人 16 4 转移性 M1 有 133 人 83 6 WHO 体力状况 0 分有 23 人 14 5 1 分有 101 人 63 5 2 分有 34 人 21 4 3 分有 1 人 0 6 其中在入选 前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名 47 2 2 个及 3 个以上 含 3 个 化疗方案治疗的受试者分别为 50 名 31 4 和 34 名 21 4 对于 159 名受 试者 意向性治疗人群集 进行了有效性分析 以下为疗效总结 客观缓解率为 27 0 95 可信区间为 20 3 34 7 中位 PFS 为 97 天 95 可信区间为 67 120 天 中位生存期为 11 1 月 生存期 数据截止至 2004 年 11 月 22 日 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的 差异性 根据入组时基线特征进行分组 受试者的客观缓解率情况如下表 类似 的差异性同样见于其他国际临床研究 尽管在某些亚组的受试者数不够多 但 吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致 安全性 吉非替尼的总体耐受性良好 大部分不良事件为轻度 无需处理 超过 10 的受试者报告的不良事件为皮疹 44 0 皮肤瘙痒 15 7 和腹泻 11 3 所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的 相一致 适应症 吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌 NSCLC 用法与用量 推荐剂量为 250mg 1 片 每日 1 次 空腹或与食物同服 不推荐用于儿童 或青少年 对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究 不需要因患者的年 龄 体重 性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能 不全的患者进行剂量调整 参见 药物代谢动力学特性 部分 禁忌 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者 注意事项 1 肺部氧中毒 接受吉非替尼治疗的患者 偶尔可发生急性间质性肺病 部分患者可因此 死亡 见可能出现的不良反应节 伴发先天性肺纤维化 间质性肺炎 肺尘病 放射性肺炎 药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加 如果患者气短 咳嗽和发热等呼吸道症状加重 应中断治疗 及时查明原因 当证实有间质性 肺病时 应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗 已观察到无症状性肝转氨酶升高 见可能出现的不良反应节 因此 建 议定期检查肝功能 可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者 如果肝功能损 害严重 应考虑停药 诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度 因此 与 CYP3A4 诱导剂 如苯妥因 氨甲酰氮卓 利福平 巴比妥盐类或 St John s Wort 合用可降低疗效 见药物相互作用节 已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值 INR International Normalised Ratio 升高及 或出血事件 见可能出现的不良反应节 服用华 法令的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变 能使胃的 PH 值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效 见药物相互作用节和药物代谢动力学特性节 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医 任何眼部症状 严重或持续的腹泻 恶心 呕吐或厌食 这些症状应按临床需要进行处理 见可能出现的不良反应节 同时见妊娠和哺乳和对驾驶及操纵机器能力的影响节 对驾驶及操纵机器能力的影响 在治疗期间 可出现乏力的症状 这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提 醒 孕妇及哺乳期妇女用药 目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料 在动物实验中已观察到生殖毒性 动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物 见 与处方者有 关的临床前安全性资料 节 在接受治疗期间 要劝告育龄女性避免妊娠 并建议哺乳母亲停止母乳喂 养 注意事项注意事项 1 1 肝毒性肝毒性 2 2 肝功能损伤的患者肝功能损伤的患者 3 3 致病患致病患 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医应告诫患者当以下情况加重时即刻就医 严重或持续的腹泻 恶心 呕吐或厌食 肺部症状加重或出现新症状 比如气短或咳嗽 任何眼部症状 其它新症状 参考不良反应 4 4 药物相互作用药物相互作用 对人肝微粒体进行的体外试验证实 吉非替尼主要通过肝细胞色素 P 450 系的 CYP 3A4 代谢 所以吉非替尼可能会与诱导 抑制或为同一肝 酶代谢的药物发生相互作用 动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP 2D6 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药 物或药物类别 影响吉非替尼的药物 已证明的相互作用 抑制 CYP3A4 的药物 在健 康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑 一种 CYP 3A4 抑制剂 合用 吉非替 尼的平均 AUC 升高 80 由于药物不良反应与剂量及暴露量相关 该升 高可能有临床意义 虽然未进行与其他 CYP 3A4 抑制剂相互作用的研究 但这一类药物如酮康唑 克霉唑 利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代 谢 升高胃 pH 值的药物 在健康志愿者中进行临床研究 表明与能明显持 续升高胃 pH 至 greater than or equal to 5 的药物合用 可使吉 非替尼的平均 AUC 降低 47 这可能降低吉非替尼疗效 利福平 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 已知的强 CYP 3A4 诱导 剂 同时给药吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83 理论上可能有相互作用的药物 其他 CYP 3A4 诱导剂 诱导 CYP 3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度 因此 与 CYP 3A4 诱导剂 如苯妥因 卡马西平 巴比妥类或圣约翰草 合用可降低疗 效 吉非替尼对其他药物的作用 已证明的相互作用 通过 CYP 2D6 代谢 的药物 在一项临床试验中 吉非替尼与美托洛尔 一种 CYP 2D6 酶底 物 合用 使美托洛尔的暴露量升高 35 吉非替尼与其他由 CYP 2D6 代谢的药物同服 可能会升高后者的血药浓度 理论上可能有相互作用的药物 华法林 虽然迄今尚未进行正规的药物 相互作用研究 在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和 或出血事 件 服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的改变 5 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非 替尼 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高 在家兔中可观察到胎儿体重下降 在大 鼠中未观察到畸型 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型 在接受本品 治疗期间 要劝告育龄女性避免妊娠 哺乳期使用 在接受本品治疗期间 应建议哺乳母亲停止母乳喂养 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料 尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人 乳 但当给予哺乳大鼠口服 5mg kg 吉非替尼 按体表面积计为临床用药剂量的 0 2 倍 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg kg 天 按体表面积计为临床用药剂量的 0 7 倍 的剂量 可减少幼鼠的存活率 6 儿童用药 目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料 故不推荐使用 7 老人用药 据参加药物测试的老年患者 65 年龄在 64 岁 30 5 在 65 到 74 5 年龄大于 75 岁 结果表明无明显药效差别 8 肾功能严重受损的患者 尚不可知吉非替尼对肾功能严重受损的患者的影响 对于此类患者应谨慎服用本药物 9 不良反应 最常见的药物不良反应 ADRs 为腹泻 皮疹 瘙痒 皮肤干燥和痤疮 发生率 20 以上 一般见于服药后一个月内 通常是可逆性的 大约 8 的患者出现严重的 ADRs C TC 标准 3 或 4 级 因 ADRs 停止治疗的患者仅有 1 可出现的 ADRs 总结如下 非常常见 10 消化系统 皮肤及附件 腹泻 主要为轻度 CTC1 级 少有中度 CTC2 级 个别报道严重腹泻伴脱水者 CTC3 级 恶心 主要为轻度 CTC1 级 皮肤反应 主要为轻或中度 CTCl 或 2 级 多泡状突起的皮疹 在红斑的基础上有时伴皮 肤干燥发痒 常见 1 10 消化系统 代谢和营养 皮肤及附器 全身 眼科 呕吐 主要为轻 度或